X Congresso Nazionale SIGIA Adolescenza e Fertilità in un mondo che cambia Metella Dei Università degli Studi di Firenze CONTRACCEZIONE ORMONALE E APPARATO SCHELETRICO

Crescita staturale post-menarca Crescita degli arti inferiori cessa dopo circa due anni e 6 mesi dopo inizio della pubertà. Segue ancora una crescita della colonna vertebrale, finchè l’altezza da seduta raggiunge il 52% dell’altezza in piedi. (Kelly & Diméglio 2008)

Crescita staturale post-menarca Gli studi esistenti sulla crescita lineare hanno dimostrato che: 1. la statura definitiva è per l’80-90% su base genetica, con varianti geniche che incidono in modo differenziato su crescita in infanzia e picco puberale (Macgregor et al 2006,Perola et al 2007, Sovio et al 2009) 2. la chiusura del piatto epifisario è modulata da estrogeni e DHEAS, ma ha comunque in sé un meccanismo di fine attività steroido-indipendente. Non dati sull’ormono- dipendenza di crescita in altezza vertebrale. (Clarke et al 2010, Sun et al 2011) 3. i trattamenti di riduzione della crescita staturale proposti negli anni ‘80 per ragazze troppo alte venivano effettuati con dosaggi di etinilestradiolo tra 0.5 e 0.1 mg. (Normann et al 1991) L’uso precoce di estro-progestinici negli anni immediatamente seguenti il menarca può ridurre la crescita staturale?

Apposizione di massa ossea post-menarca Il periodo post-menarcale è ancora una fase di elevato turn-over osseo in cui l’ apposizione prevale sul riassorbimento. SCHELETRO APPENDICOLARE: picco di mineralizzazione circa 8 mesi dopo il picco di crescita e poi turn- over positivo. SCHELETRO ASSIALE: picco di mineralizzazione dilazionato di qualche anno. Incremento anche volumetrico (più evidente in scheletro assiale in cui si ha espansione del periostio associato ad ampliamento diametro midollare) impatto sui valori di BMD. L’uso precoce di estro-progestinici negli anni immediatamente seguenti il menarca può ridurre l’apposizione di massa ossea? Modifiche radio distale: relativo ispessimento della corticale rispetto a osso trabecolare; aumento forza e porosità (Kirmani et al 2009)

Clima ormonale e turn-over osseo DHEAS stimolo apposizione Gh e IGF-1 attivazione osteoblasti ++ corticale INIBINA A e ATTIVINA: stimolo su osteoblasti e qualità osseo ESTROGENI Stimolo differenziazione osteoblasti EFFETTO ANTIRIASSORBIMENTO PTH, CT e peptidi correlati (Venken et al 2008, Walsh et al 2010, Krum 2011) ANDROGENI Stimolo differenziazione osteoblasti e azione su apoptosi osteoblasti

Altri fattori che incidono sul turn-over osseo FATTORI GENETICI: 60-80% della variabilità (Bonjour 2009, Timpson et al 2009) ETNIA (Berenson et al 2009) PESO ALLA NASCITA ALLATTAMENTO CALCIO PREPUBERALE PROTEINE DEL LATTE VITAMINA D MASSA MAGRA ATTIVITA’ FISICA CARICO MECCANICO (+ con clima estrogenico) REGOLAZIONE IPOTALAMICA NEUROGENA (leptina, serotonina, peptideY, cannabinoidi) (Driessler & Baldock 2010) RITMO CIRCADIANO ALIMENTAZIONE / DIGIUNO (ormoni peptidici gastro- intestinali) (Walsh & Henriksen 2010)

Markers turn-over osseo e estroprogestinici MRKERS DI NEOFORMAZIONE Fosfatasi alcalina ossea sierica Osteocalcina sierica MARKERS DI RIASSORBIMENTO Deossipriridinoline urinarie Piridinolina urinaria N-telopeptide urinario 30 mcg EE/75 mcg GSD 30 mcg EE/3 mg DSP 20 mcg EE/75 mcg GSD 20 mcg EE/100 mcg LNG 20 mcg EE/150 mcg DSG 15 mcg EE/ 60 mcg GSD 20 mcg EE/ 150mcg NGMN (Karlsson et al 1992, Mais et al 1993, Paoletti et al 2000, 2004, Rome et al 2004, Seibel 2008, Lattakova et al 2009,Harel et al 2009) STATO DI BASSO TURNOVER Cautela per altra variabilità intra e inter-individuale nei markers di metabolismo osseo

Studi su uso di estroprogestinici e BMD in adolescenti

Uso di EP in adolescenti e BMD: studi di coorte AuthoriFollow -up CampioneAssociazioneMisuraResultati Polatti et al anno 100 vs. 100 controlli 20  g EE/15  g DSG BMD spinale non variazione vs incremento in controlli Cromer et al anno 9 vs. 17 controlli 30  g EE/15  g DSG BMD spinale 1.5% incremento vs. 2.8% in controlli n.s. Lara- Torre et al aa71 vs. 19 controlli Non specificato BMD spinal e 1 % incremento vs. 6% in controlli n.s.

AutoriFollow -up CampioneAssociazio ni MisuraRisultati Cromer et al aa165 vs. 152 controlli 20  g EE/100  g LNG BMD spinale e femorale e BMAD incremento minore dei controlli Cromer et al aa187 vs. 188 controlli 20  g EE/100  g LNG BMD spinale e femorale e aBMD 3-4 % incremento vs 3- 6% in controlli n.s. Pikkarainen et al aa70 vs. 52 controlli Vari con EE < 35  g BMC spinale e femorale piccolo incremento in utilizzatrici di OC > 2 aa vs. altri gruppi Uso di EP in adolescenti e BMD: studi di coorte

AutoriFollow -up CampioneAssociazioniMisura Risultati Lattakova et al anno 65 vs. 10 controlli 30  g EE/3 mg DSP; 15  g EE/ 60  g GSD BMD dell’anca in toto non differenze Harel et al anno 5 vs.5 controlli 20  g EE/150  g NGMN(TD) BMD e BMC spinale e femorale incremento < controlli spinale e femorale ns n.S Uso di EP in adolescenti e BMD: studi di coorte Scholes et al anni 194 vs.107 controlli vari dosaggi EE: 35,30 < 30  g BMD spinale, femorale e total body incremento lombare < controlli anche post interruzione Anche studi trasversali ben condotti documentano simili risultati (Hartard et al 2009, Beksinska et al 2009, Scholes et al 2010)

…e la componente progestinica? CONFRONTO TRA: 22 giovani donne sotto 20  g EE/ 150  g DSG aBMD lombare * aBMD femorale BAP * * OT - 27* * CTX telopeptide - 30* Geometria ossea maggior espansione periostio al radio distale e tibia 20 giovani donne 20 mg EE/ 150mg LNG dopo 1 anno 17 controlli (Hartard et al 2006)

Contraccezione con solo progestinico e BMD in adolescenti

Non dati su uso del preparato con desogestrel per os in adolescenti (ma è parzialmente protettivo in donne che allattano ) (Caird et al 1994) Le ripercussioni su massa ossea dell’uso di impianti con etonogestrel non sono state studiate in campioni di adolescenti: su giovani donne non variazioni significative rispetto a controlli a livello lombare e femorale. Dati conflittuali a livello ulnare e radiale. (Beerthuizen et al 2000, Bahamondes et al 2006, Pongsatha et al 2010) L’uso di DMPA im si associa con un deficit del 5% di BMD a livello lombare e femorale in soggetti che hanno iniziato l’uso prima dei 20 anni ma non dopo i 34 anni. (Scholes et al 2005, Cromer et al 2008) Dimostrate anche dimensioni più piccole del collo femorale nelle utilizzatrici più giovani ed incremento netto dei markers di riassorbimento osseo (Sharawy et al 2006,Johnson et al 2008,Walsh et al 2008) NET-EN iniettabile è associato con perdita di massa ossea in donne giovani. (Cromer et al 1996) L’uso di impianti con LNG in adolescenti comporta un incremento di BMD lombare normale per l’età ( Beksinska et al 2009)

Reversibilità dei cambiamenti di BMD dopo interruzione del DMPA E’ ampiamente dimostrato il recupero della densità ossea in adolescenti dopo la discontinuazione del DMPA entro un tempo massimo di 4 anni (Scholes et al 2005, Berenson et al 2006, Kaunitz et al Harel et al 2010) Anca totale Lombare (Kaunitz et al 2008)

Un ampio studio trasversale condotto in Sud Africa ha seguito 772 precedenti utilizzatrici di progestinici iniettabili: entro 2–3 anni dall’interruzione, la BMD calcaneare misurata con US era simile ai controlli. (Rosenberg et al 2007) Una subanalisi focalizzata sulle ragazze che avevano iniziato il DMPA ad un’età di15 aa o più giovani: non BMD inferiore a che ha inizato più tardi. Reversibilità dei cambiamenti di BMD dopo interruzione DMPA

Reversibilità delle variazioni di massa ossea Altri esempi clinici : Supplemento di Calcio (Johnston et al, 1992) Benefici indotti da esercizio fisico (Karlsson et al, 2000) Osteopenia correlata a ritardo costituzionale di pubertà (Bertelloni et al 1998) Osteopenia dopo lattazione (Karlsson et al 2005) Osteopenia correlata a iperparatiroidismo primario (Coutinho et al 2009) Osteopenia della malattia celiaca (Heyman et al 2009) Osteopenia dopo trapianto renale (Reusz et al,2000) ….. (Schonau 2004, Gafni & Baron 2007)

RISCHIO DI FRATTURA? Le indagini retrospettive che correlano il rischio di fratture in post- menopausa con l’assunzione pregressa di contraccettivi ormonali, differenziano al massimo tra uso dopo i 40 e prima dei 30 e non offrono dati specifici relativi al periodo adolescenziale. ( Michaelsson et al 1999, Barad et al 2005) Bone Mineral Density è soltanto un indicatore approssimato di resistenza ossea. Abbiamo bisogno di più dati sulle modificazioni dell’architettura ossea in adolescenza e sulle ripercussioni dell’uso di contraccettivi ormonali. Non dati significativi per soggetti in premenopausa (Lopez et al 2009)

Analisi di casi e di controlli:  l’ uso di OC in donne giovani non sembra associato con nessun cambiamento significativo nel rischio complessivo di fratture.  nessun trend correlato alla dose o alla classe di età (improbabile un effetto farmacologico)  lo stile di vita sembra avere l’impatto maggiore Uso di estroprogestinici in adolescenti e rischio di frattura 1 studio caso-controllo danese (Vestergaard et al 2008)

in conclusione Gli estroprogestinici a basso dosaggio in soggetti molto giovani possono interferire con il fisiologico incremento di densità ossea, ma è dubbio che questo abbia ripercussioni a lungo termine. Il medrossi-progesterone acetato depot riduce la massa ossea, ma è dimostrato un catch-up all’interruzione. Non dati su POP e impianti con etonogestrel Considerare attentamente altri fattori di rischio (fumo, alcool,inattività fisica, malattie croniche, disturbi alimentari)

abbiamo ancora molto da studiare…