PATOLOGIA PIASTRINICA

PATOLOGIE DELLE PIASTRINE PIASTRINOPENIE PIASTRINOPATIE TROMBOCITOSI/TROMBOCITEMIA

PIASTRINOPENIE

PIASTRINOPENIA Condizione clinica caratterizzata da riduzione del numero delle piastrine Piastrine: valori normali 150.000-4540.000/mmc Si distingue: Piastrinopenia lieve: Plts <150.000 > 50.000 Piastrinopenia moderata: Plts <50.000->20.000 Piastrinopenia grave: Plts < 20.000

PIASTRINOPENIE RIDOTTA/ASSENTE PRODUZIONE AUMENTATA DISTRUZIONE EMODILUIZIONE AUMENTO POOL SPLENICO

PIASTRINOPENIE DA ASSENTE O RIDOTTA PRODUZIONE Con numero di megacariociti ridotti aplasia neoplasia infezioni farmaci Con numero di megacariociti aumentato trombocitopoiesi inefficace

PIASTRINOPENIE DA AUMENTATA DISTRUZIONE Immuni Porpora trombocitopenica idiopatica Secondarie a connettiviti Da farmaco o infezioni Non immuni DIC Protesi artificiali

PISTRINOPENIE DA EMODILUIZIONE Da trasfusioni di sangue intero

PIASTRINOPENIE DA SEQUESTRO SPLENICO Splenomegalia

TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA PORPORA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA

Porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) Disordine autoimmune piastrinopenia isolata persistente (<150x109/l) dovuta ad autoanticorpi legantisi ad antigeni delle piastrine causano la distruzione delle piastrine ad opera del sistema reticolo-endoteliale.

Epidemiologia Incidenza Adulti Bambini 5,8-6,6 4,0-5,3 Nuovi casi anno/100.000 5,8-6,6 Nuovi casi anno/100.000 4,0-5,3 Nei giovani adulti vi è una netta prevalenza del sesso femminile ( F:M= 3:1)

Quadro clinico Adulti Bambini Prevalentemente acuto (80%) Prevalentemente cronico (80%) Maggior rischio emorragico Bambini ed anziani

Cardini diagnostici Anamnesi Esame obiettivo Diagnosi di esclusione Esame citomorfologico svp

Diagnosi di esclusione Condizioni patologiche potenzialmente responsabili di piastrinopenia ( meccanismo immune o non immune) Porpora post trasfusionale Piastrinopenie familiari Abuso di alcool Mielodisplasie Ipo/aplasie Infiltrazione midollare da LA o neoplasie vWD tipo 2B Malattia di Bernard Soulier

Altre malattie autoimuni Disordini linfoproliferativi Diagnosi di esclusione Condizioni patologiche potenzialmente responsabili di piastrinopenia ( meccanismo immune o non immune) Farmaci Infezione da HIV Altre malattie autoimuni Disordini linfoproliferativi CID TTP

Agoaspirato midollare Quando deve essere eseguito? Discordanza di pareri Adulti: >60 anni sempre < 60 anni prima dell’inizio della terapia cortisonica? prima dell’intervento di splenectomia? nei casi recidivati o resistenti? se livelli piastrinici alla diagnosi < 50x109/l? Bambini: prima dell’inizio della terapia cortisonica? nei casi di piastrinopenia persistente ? anche nei casi in osservazione? Assolutamente necessario in tutti i casi dubbi

Altre indagini Test per HIV-HCV Studio parametri coagulativi ( L.A., DRVVT) Studio autoimmunità Screening immunoematologico Test ricerca Helibacter Pylori TPO Piastrine reticolate

alto rischio di emorragie fatali PTI Malattia benigna, buona prognosi, ma se livelli piastrinici molto ridotti (< 30x109/l), per lunghi periodi alto rischio di emorragie fatali PTI refrattaria: rischio di mortalità 4,2 (emorragie ed infezioni) Cohen 2000; Portielje 2003

Quando iniziare la terapia? Sintomatologia emorragica Livelli piastrinici Età Situazioni contingenti

approccio terapeutico PTI adulto approccio terapeutico Adulti: età 15-1865-70 anni Livelli piastrinici: Qual è il cut-off? Attualmente 20-30 x109/l

approccio terapeutico PTI adulto approccio terapeutico Sintomatologia emorragica L’evidenza di sintomi emorragici è indicazione ad inizio della terapia anche se i livelli piastrinici sono > 20-30 x109/l

approccio terapeutico Preparazione ad interventi chirurgici PTI adulto approccio terapeutico Situazioni contingenti Stile di vita Preparazione ad interventi chirurgici Gravidanza

Livelli piastrinici di sicurezza in caso di interventi Cure dentarie > 10x109/l Interventi odontoiatrici > 30x109/l Chirurgia minore > 50x109/l Chirurgia maggiore > 80x109/l Guideline of BCSH, 2003

Approccio iniziale alla PTI dell’adulto   Sintomatologia osservazione emorragica remissioni spontanee assente <10% e piastrine > 20 x 109 /l Sintomatologia terapia emorragica presente e/o piastrine < 20 x 109 /l

Quale terapia di prima linea nei pazienti adulti? Dagli anni ‘50cortisonici a dosaggi variabili Pochi studi randomizzati Dosaggi più bassi egualmente efficaci nell’indurre la risposta rispetto a quelli più elevata *Mazzucconi, 1985: PDN 0,5 mg/Kg/die vs 1,5 mg/Kg/die *Bellucci, 1988: PDN 0,25 mg/Kg/die vs 1 mg/Kg/die Dose media/die più usata: PDN 1 mg/Kg/die

Definizione di risposta alla terapia RC= risposta completa: livelli piastrinici >150x109/l RP= risposta parziale: livelli piastrinici >50x109/l; < 150x109/l ed assenza di sintomatologia emorragica RM=risposta minima: livelli piastrinici >20x109/l*; < 50x109/l ed assenza di sintomatologia emorragica NR=non risposta: livelli piastrinici < 20x109/l** e/o sintomatologia emorragica *>30x109/l negli anziani ** < 30x109/l negli anziani

Terapia della PTI dell’adulto    PDN 1 mg/Kg/die ( dose media) per 3,4 settimane RC RP RM o NR riduzione riduzione progressiva progressiva terapia terapia (15-20gg) (15-20gg) STOP TERAPIA RM NR STOP TERAPIA TERAPIA DI MANTENIMENTO  se recidiva precoce: °piastrine < 20 x 109 /l terapia di mantenimento 2ª LINEA DI TERAPIA °piastrine > 20 x 109 /l OSSERVAZIONE e assenza di sintomatologia emorragica ~40% ~30% ~30%

PTI Osservazione L’attento follow-up di tali pazienti è necessario al fine di evidenziare: insorgenza di sintomatologia emorragica riduzione dei livelli piastrinici al di sotto dei limiti di sicurezza possibilità di remissioni spontanee insorgenza/evidenza di altre patologie Conoscenza della storia naturale della malattia

PTI dell’anziano approccio terapeutico Anziani: età > 65-70 anni Problemi peculiari Entità delle manifestazioni emorragiche (Cortellazzo 1991, Linares 1995) Effetti collaterali della terapia ( iperglicemia, emorragie gastro-enteriche, infezioni) Insorgenza/evidenza di altre patologie nel “follow-up” (es: mielodisplasie) Sempre necessaria l’esecuzione dell’agoaspirato midollare

Approccio alla PTI dell’anziano DIAGNOSI   PIASTRINE > 30 x 109 /l PIASTRINE < 30 x 109 /l no sintomi emorragici OSSERVAZIONE PDN 0,5-1 mg/Kg/die (HDIg o Ig anti D) se piastrine < 30 x 109 /l o sintomi emorragici RCp RPp RMp NR stop terapia 2ªlinea terapia RCp, RPp, RMp = risposte persistenti

PTI dell’anziano problemi peculiari Risposte simili a quelle degli adulti più giovani tuttavia, negli anziani non è necessario raggiungere una RC a tutti i costi, ma piuttosto una RP o RM persistente con mantenimento di livelli piastrinici di sicurezza Osservazione attenta nei pazienti che non necessitano un immediato intervento terapeutico

PTI del bambino approccio terapeutico Bambini: primi mesi  15-18 anni Due sessi egualmente affetti Spesso recente malattia infettiva o vaccinazione Esordio e decorso prevalentemente acuto Guarigione definitiva nell’80% dei casi Ma, nella fase acuta con piastrinopenia grave, <20x109/l, è presente il rischio di emorragia intracranica (Blanchette 1994, ~1%; Lilleyman 1994,1997: 0,1-0,5%) Anche la PTI del bambino può avere un andamento cronico (età >10 anni, sesso F prevalente, livelli piastrinici più elevati)

approccio terapeutico In presenza di sintomatologia emorragica? PTI del bambino approccio terapeutico Problemi peculiari Meglio trattare anche a rischio di effetti collaterali, se livelli piastrinici inferiori a quelli di sicurezza o attendere la risoluzione spontanea? In presenza di sintomatologia emorragica?

approccio terapeutico PTI del bambino approccio terapeutico Sintomatologia emorragica assente e piastrine > 20 x 109 /l Osservazione Remissioni spontanee 70-80% Sintomatologia emorragica presente e/o piastrine < 20 x 109 /l (o <10 x 109 /l) Terapia

approccio terapeutico PTI del bambino approccio terapeutico Scopo della terapia Raggiungere livelli piastrinici emostaticamente efficaci e risoluzione della sintomatologia nel più breve tempo possibile

approccio terapeutico PTI del bambino approccio terapeutico Proposte terapeutiche PDN: dosi variabili 0,25 4 mg/Kg/die (Mazzucconi 1985, Bellucci 1988, Blanchette 1993) Metil-prednisolone: 30 mg/Kg/die per 4 gg (Ozsoylu 1989) 30 mg/Kg/die per 3 gg (Ozer 2000) 20 mg/Kg/die per 4 gg HDIg (0,8 g/Kg dose unica; 1 g/Kg per 2 gg)

Splenectomia nella PTI terapia di 2ª scelta  Dopo 6 - 12 mesi di “ follow-up” rivalutazione clinica e di laboratorio della PTI   INDICAZIONI Adulti ( < 60 aa) , bambini ( > 6 aa ) refrattari alla terapia cortisonica per persistenza delle piastrine < 20 x 109 /l e necessità di alte dosi di steroidi per controllare la sintomatologia emorragica PROFILASSI   Anti-emorragica Infettiva Vaccinazione anti - pneumococco, anti - meningococco, anti - haemophilus influentiae. Terapia penicillinica mensile “ long term” post splenectomia HDIg a bolo unico o ciclo di 5 gg Alte dosi cortisonici Trasfusione di concentrati piastrinici (eccezionale)

Splenectomia nella PTI terapia di 2ª scelta  RISULTATI   40 - 70% normalizzazione persistente delle piastrine 20 - 25% stabilizzazione delle piastrine a livelli intermedi 10 - 14% splenectomia inefficace 10 - 15% recidiva (eccezionale dopo 3 aa) necessaria la ricerca di milze accessorie

Splenectomia nella PTI terapia di 2ª scelta Fattori predittivi di risposta positiva Età < 30 anni Risalita piastrinica precoce (entro 5 gg) Buona risposta a HDIg somministrate in profilassi Sequestro splenico in test di cinetica piastrinica

HDIg o Ig anti-D somministrate periodicamente Splenectomia medica HDIg o Ig anti-D somministrate periodicamente Blocco temporaneo della funzione fagocitaria della “polpa rossa della milza” Ritardo o risparmio dell’intervento in bambini o giovani in cui remissioni tardive sono possibili Superato il vecchio concetto anglosassone di splenectomia precoce

Piastrinopenia in gravidanza Nella gran parte dei casi (~75%) è “piastrinopenia gestazionale”: moderata, benigna, risolve dopo l’espletamento del parto, pauci/a-sintomatica; no rischio feto-neonatale. In una parte minore (~20-25%) è piastrinopenia secondaria a patologia indotta dalla gravidanza (gestosi, pre-eclampsia, HELLP Syndrome…) DIFFICILE DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON VERA PTI INSORTA IN GRAVIDANZA

PTI in gravidanza Approccio terapeutico Valutazione rischio emorragico Con storia /senza storia pregressa 1-5 casi/10.000 gravidanze; frequenza 100 volte minore che piastrinopenia gestazionale Diagnosi di esclusione Non necessario agoaspirato midollare Non raccomandazione screening per autoanticorpi Approccio terapeutico Valutazione rischio emorragico Assicurare conta piastrinica di sicurezza Al parto Durante la gestazione P.S./T.C. : piastrine > 50 x 109 /l T.C. : piastrine > 80 x 109 /l se anest.epid. Piastrine > 20-30 x 109 /l

Approccio terapeutico PDN: dosi medie iniziali 0,5-1 mg/Kg/die sino a dosi minime emostaticamente efficaci HDIg: in alternativa o in concomitanza, specie per assicurare livelli piastrinici emostaticamente efficaci al parto

Trattamento della PTI refrattaria     PREDNISONE a basse dosi ALTE DOSI DESAMETASONE a cicli   PIASTRINE < 20 x 109 /l AZATIOPRINA o CICLOFOSFAMIDE ( sint. emorragica negli adulti, se fallimento terapia con assente o presente ) prednisone e desametasone TERAPIE ALTERNATIVE se refrattarietà ad ogni trattamento Utile l’associazione di antifibrinolitici

PTI refrattaria: terapie alternative DANAZOLO: risultati incostanti, efficacia limitata  ALCALOIDI DELLA VINCA: risultati transitori, incostanti, tossicità  ACIDO ASCORBICO: risultati positivi sporadici  ALFA 2b IFN RICOMBINANTE: non confermate le aspettative ottimistiche  DAPSONE: risultati non univoci, rischio di emolisi nelle carenze di G6PDH  CICLOSPORINA A: casistiche molto limitate, rischio di tossicità renale, risultati positivi sporadici  CICLI DI POLICHEMIOTERAPIA: casistiche limitate, terapia riservata a casi ultraselezionati  INFUSIONI INTERMITTENTI DI HDIg: terapia possibile anche nella PTI refrattaria del bambino, risultati buoni Ig ANTI-D (alternative alle HDIg): risultati buoni, rischio di emolisi ANTICORPO ANTI CD20: numero casi limitati con risultati promettenti CAMPATH-1H: risposte incoraggianti in pazienti con citopenie autoimmuni MICOFENOLATO MOFETILE: efficacia sporadica

Alte dosi di desametasone (DXM) PTI refrattaria Risposta favorevole persistente (100%) in 10 pz con PTI refrattaria: 40 mg/die per 4 giorni ogni 28 giorni per 6 cicli (Andersen, 1994) Risultati in parte non confermati da studi successivi in adulti e bambini (Coulier, 1995; Kuhne, 1997; Borgna-Pignatti,1994, Chen, 1997)

Alte dosi di desametasone (DXM) PTI esordio (Cheng, 2003) Schema terapeutico: 40 mg/die x 4 gg unico ciclo Valutazione iniziale a 10 gg Risposta =  piastrine 30 x 109/l o > 50 x 109 /l Risposta persistente: piastrine > 50 x 109/l dopo 6 mesi Se piastrine < 30 x 109 /l entro 6 mesi  2° ciclo DXM  PDN 15 mg/die Risultati Pz 125 (età 17-84, mediana 44 anni) F 85 M 40 Risposta iniziale: 85% (106/125) Risposta persistente: 50% (53/106) Recidive entro 6 mesi: 50% (53/106) Risposta al 2° ciclo 100% (53/53) Persistente con mantenimento 51% (27/53)

Rituximab Anticorpo monoclonale chimerico anti CD20 Proposto recentemente per la PTI refrattaria dell’adulto Razionale: eliminazione dei cloni di B cellule autoreattive o meccanismo competitivo  distrazione del sistema fagocitario dalle piastrine Descrizione di casistiche limitate o “case report” ~ 100 casi trattati: schema 375 mg/m2 i.v. /sett. per 4 settimane Stasi, 2001: 25 pz  RC+RP+RM 13 (52%) 7 risposte persistenti (> 6 mesi) Scarsi effetti collaterali; fattori favorevoli: sesso F e giovane età Zaya, 2002: 20 pz  RC+RP 13 (65%) 4 recidive Scarsi effetti collaterali; fattori favorevoli: età < 60 anni Può essere proposto come 2/3 linea di terapia nella PTI?

Terapie di emergenza nella PTI   CONCENTRATI PIASTRINICI: 1,5-2U/10 kg/ ogni 8-12 ore e con resa maggiore, se preceduti da “bolus di HDIg” INFUSIONE VENOSA DI HDIg: 1 g/Kg/die x 2 giorni consecutivi, anche in previsione del parto o di interventi chirurgici piastrine > 50 x 109/l entro 3 giorni (80% dei casi) INFUSIONE VENOSA DI CORTISONICI AD ALTE DOSI HDIg + CONCENTRATI PIASTRINICI + CORTISONICI MIGLIORE APPROCCIO TERAPEUTICO PER LE GRAVI EMERGENZE EMORRAGICHE

PIASTRINOPATIE

PIASTRINOPATIE Patologie caratterizzate da alterata funzionalità piastrinica Si dividono in: congenite acquisite

PIASTRINOPATIE CONGENITE Da difetto della membrana piastrinica S. di Bernard-Soulier Tromboastenia di Glanzmann Da deficit dei granuli piastrinici Storage pool disease Aspirin-like

S. BERNARD SOULIER Piastrinopatia congenita,trasmessa con carattere autosomico recessivo Carenza della glicoproteina Ib Sintomatologia emorragica cutanea e mucosa Allungamento Tempo di emorragia Riduzione adesività piasrinica Assente aggregazione da ristocetina

TROMBOASTENIA DI GLANZMANN

Gestione clinica della Tromboastenia di Glanzmann è un raro disordine ereditario della funzionalità piastrinica causato da difetto o disfunzione del complesso glicoproteina (GP) IIb-IIIa della membrana piastrinica Tendenza emorragica per difetto dell’emostasi primaria

Complesso glicoproteico IIb-IIIa= Integrina IIb3 Gestione clinica della Tromboastenia di Glanzmann Complesso glicoproteico IIb-IIIa= Integrina IIb3 Recettore piastrinico per fibrinogeno, fibronectina, vitronectina, vWillebrand Factor Modula flusso del Ca, alcalinizzazione citoplasmatica, fosforilazione tirosin-kinasi,retrazione del coagulo Geni codificanti su Cr 17, distinti per IIb e 3 Descritte numerose mutazioni alta eterogeneità genetica

Gestione clinica della Tromboastenia di Glanzmann Cardini diagnostici Storia di facile tendenza al sanguinamento mucoso- cutaneo Conta e morfologia piastrinica normali Prolungamento del T.E. Normali test coagulativi (PT, aPTT, FBN) Anomala aggregazione piastrinica (assente/severamente ridotta da agonisti standard: ADP, Collagene, Epinefrina, Acido Arachidonico, Trombina ecc.) Normale RIPA Ridotta/assente retrazione del coagulo

Gestione clinica della Tromboastenia di Glanzmann Ereditarietà e diffusione Autosomica recessiva: maschi/femmine egualmente affetti; eterozigoti asintomatici Distribuzione geografica ineguale: maggiore frequenza in regioni dove predominano i matrimoni consanguinei (Iran: 1:200.000) Diagnosi nella maggior parte dei casi prima dei 6 anni o tra 6-15 anni, più raramente in età adulta

Tipo variante (III): GPIIb-IIIa disfunzionale senza o Gestione clinica della Tromboastenia di Glanzmann Classificazione Tipo I: severa carenza GPIIb-IIIa (<5%) Tipo II: moderata carenza GPIIb-IIIa (5-20%) Tipo variante (III): GPIIb-IIIa disfunzionale senza o con minimo deficit George et al, Blood 1990

Gestione clinica della Tromboastenia di Glanzmann Sintomatologia Porpora: solitamente localizzata e post-traumatica Epistassi: più severa e più frequente in età pediatrica Gengivorragia: spesso associata a cattiva igiene dentale Menorragia: problema critico al menarca (stimolo estrogenico) Eventi rari: emorragie gastro-intestinali, intra-craniche, intra-articolari Generalmente non comuni le emorragie spontanee Situazioni a rischio: gravidanza e parto interventi chirurgici manovre invasive

Gestione clinica della Tromboastenia di Glanzmann Linee guida di terapia (1) Misure conservative Misure locali per emorragie di lieve entità Igiene orale in prevenzione di gengivorragie Terapia progestinica o estro-progestinica per controllo flusso mestruale o menorragie Antifibrinolitici (acido tranexamico, acido amino-caproico) da soli o associati alla terapia trasfusionale Terapia marziale per la frequente anemia sideropenica

Gestione clinica della Tromboastenia di Glanzmann Linee guida di terapia (2) Terapia trasfusionale Trattamento con concentrati piastrinici In occasione di eventi emorragici In profilassi di interventi chirurgici o manovre invasive Modalità: Infusione di 1-1,5 U/10kg/p.c., da ripetere ogni 12 o 24h, fino ad arresto dell’emorragia o fino al conseguimento e mantenimento dell’emostasi, se somministrazione in profilassi

Gestione clinica della Tromboastenia di Glanzmann Linee guida di terapia (3) Complicanze e limiti della terapia trasfusionale Potenziale rischio di alloimmunizzazione verso antigeni del sistema HLA e verso il complesso GP IIb-IIIa Refrattarietà alle trasfusioni piastriniche Reazioni trasfusionali Rischio (remoto) di trasmissione di agenti patogeni “blood-borne” Eventuale non disponibilità immediata di concentrati piastrinici compatibili

Gestione clinica della Tromboastenia di Glanzmann Il 77% dei pazienti con Tromboastenia di Glanzmann, riceve nella sua storia clinica terapia sostitutiva Esistono alternative? (George et al, Blood 1990)

Gestione clinica della Tromboastenia di Glanzmann Fattore VII ricombinante (rFVIIa) nella Tromboastenia di Glanzmann Tengborn e Petruson (Thromb Haemoast, 1996): Trattamento efficace di una epistassi severa in un bambino (2 anni) non rispondente a terapia conservativa

TROMBOASTENIA DI GLANZMANN Piastrinopatia congenita, trasmessa con carattere autosomico recessivo Carenza della glicoproteina IIb/IIIa Sintomatologia emorragica cutanea e mucosa Allungamento del Tempo di emorragia Assenza aggregazione piastrinica ADP,collagene, ac.arachidonico

STORAGE POOL DISEASE Trasmessa in modo autosomico dominante Difetto dei granuli densi Deficit dell’aggregazione secondaria irreversibile da ADP

PIASTRINOPATIE ACQUISITE Da farmaci (ac.acetilsalicilico) Da uremia Da eccesso di FDP Da gammopatie monoclonali