Distribuzione = processo di ripartizione del farmaco in tre fasi liquide: il sangue, i liquidi extracellulari, i liquidi intracellulari INATTIVO STEADY STATE: conc. Di F. nei tessuti è in equilibrio di distribuzione con quella presente nel sangue

Sito I (meno specifico: bilirubina) WARFARINA, FENILBUTAZONE Sito II (più specifico: triptofano) SALICILATI, SULFAMIDICI, NAPROSSENE (ca 60%)

Ipoalbuminemia: s. nefrosica, cirrosi epatica, febbre, stress, Uremia: (minore legame all’albumina es glicosidi cardioattivi) Età: legame < feto e nel neonato (iperbilirubinemia del neonato)

I motivi per cui alcuni tessuti fungono da deposito si riconducono alla loro affinità per i farmaci. I farmaci lipofili tendono ad accumularsi nei tessuti ricchi di lipidi come il tessuto adiposo; i metalli pesanti si legano al tessuto osseo; le tetracicline legano gli ioni calcio e si accumulano quindi nel tessuto osseo.

La velocità di distribuzione può essere limitata dalla perfusione e/o dalla permeabilità locali. La perfusione ematica diventa il fattore limitante la velocità della distribuzione sangue/tessuto quando: Il farmaco è sufficientemente lipofilo da attraversare rapidamente le membrane I capillari sono altamente permeabili come a livello muscolare renale

I capillari sanguigni hanno un’organizzazione morfofunzionale diversa a seconda della sede in cui si trovano QUINDI: la permeabilità del letto vascolare ad un certo farmaco è diversa a seconda del distretto irrorato

Nel SNC possono quindi penetrare solamente i farmaci con un adeguato coefficiente di ripartizione i farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della barriera ematoencefalica Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei, ipofisi, area postrema, eminenza mediana. Il completo sviluppo della BEE avviene solo dopo alcuni anni di vita L’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione e infezione (meningite).

BARRIERA PLACENTARE Barriera placentare setto placentare strato spugnoso strato limitante vasi materni villo vasi ombelicali cordone ombelicale trofoblasto amnios corion seno marginale Placenta: organo discoidale di origine mista (fetale/materna) per scambi e nutrizione dell’embrione e del feto. Protegge il feto da sostanze nocive presenti nel sangue materno, ma deve garantire il passaggio di numerose sostanze; processi di trasporto attivo consentono il passaggio di sostanze nutritive e vitamine dalla madre al feto.

Certi farmaci possono avere effetti letali, tossici e/o teratogeni a seconda del periodo della gravidanza in cui agiscono: 1. BLASTOGENESI (primi 16 giorni) effetto del tutto o nulla 2. EMBRIOGENESI (  1°trimestre) effetto letale effetto teratogeno 3. FETOGENESI (2°-3°trimestre) alterato sviluppo di un organo alterata funzionalità di un organo

Anomalie cardiache, ritardo di crescita intrauterino Trimetadione Difetti cardiaci, oculari, renali, gastrointestinali, degli arti, sordità (rischio del 20% per esposizioni tra il 34° ed il 50° giorno di gestazione) Talidomide Difetti craniofaciali, cardiaci, degli arti e del sistema nervoso centrale, abortività. Per l'isotretinoina 18% di rischio di malformazioni e 40% di abortività Retinoidi (isotretinoina ed etretinato) Cutis laxa, lassità delle articolazioni, ernia inguinale (incidenza <1%) Penicillamina Agenesia degli arti, difetti del cranio, sindrome di Moebius, abortività Misoprostol Difetti della cute dello scalpo (1-5% di incidenza), sindrome comprendente: craniosinostosi, ipospadia, difetti cardiaci, atresia coanale, spina bifida ed atresia esofagea. Metimazolo Difetti cardiaci (incidenza <1%) Litio Gozzo, ipotiroidismo. Per la radioterapia rischio abortività, di malformazioni, di ablazione tiroidea fetale, ritardo mentale e leucemie. Iodio e Iodio Virilizzazione dei genitali esterni dei feti di sesso femminile Ormoni ad attività androgenica Oligoidramnios, chiusura precoce del dotto di Botallo, emorragia, enterocolite necrotizzante (III trimestre) FANS Difetti del tubo neurale, atresia intestinale Ergotamina (alte dosi) Dismorfismi faciali, anomalie scheletriche, microcefalia, labiopalatoschisi (5-10% di incidenza) Difenilidantoina Carcinoma a cellule chiare della vagina, adenocarcinoma della cervice Dietilstilbestrolo Ipoplasia nasale, condrodisplasia puntata, difetti delle ossa, faciali e del sistema nervoso centrale (fino al 10% di incidenza per esposizioni nel I trimestre) Cumarinici Abortività, labiopalatoschisi, difetti oculari Ciclofosfamide Difetti del tubo neurale (incidenza <1%) Carbamazepina Difetti craniofaciali, cardiaci e degli organi interni, ritardo di crescita intrauterino Busulfan Sindrome da astinenza neonatale, apnea, ipotonia ipotermia (in seguito ad esposizioni pre-partum) Benzodiazepine Difetti cranio-faciali, degli arti e del sistema nervoso centrale Aminopterina e derivati Difetti della funzione uditiva Aminoglicosidi Difetti del tubo neurale (1-2% di incidenza) Acido valproico Danno renale, difetti di ossificazione, oligoidramnios, ritardo di crescita intrauterino (III trimestre) ACE inibitori Anomalie associate più frequenti Farmaco (o classe di farmaci) Tabella 2. I farmaci teratogeni noti nell'uomo.

Una volta raggiunto l’equilibrio di distribuzione, il rapporto tra la concentrazione del farmaco nel tessuto e la concentrazione del farmaco nel plasma rimane COSTANTE benchè tutte le concentrazioni diminuiscano a causa dei processi di eliminazione

Vd 20l/Kg x antidepressivo tric.; Vd 0,1l/Kg x warfarin

(eparina) (amoxacillina, kanamicina)

FENOMENO DELLA RIDISTRIBUZIONE Dopo una prima rapida distribuzione ai tessuti più riccamente vascolarizzati, i farmaci possono accumularsi in sedi organiche per i cui costituenti chimici hanno elevata affinità e da qui vengono nuovamente e più lentamente rimessi in circolo, non appena la sede di deposito ha superato la propria capacità di fissare il farmaco. 1) comparsa attività farmacologica (prima distribuzione del farmaco) 2) breve durata d’azione (per sequestro) 3) ricomparsa o prolungamento dell’attività farmacologica per ridistribuzione 4) definitiva scomparsa dell’attività farmacologica (tipico per i tiobarbiturici)

TEMPO DI DIMEZZAMENTO O EMIVITA Il tempo necessario perché la concentrazione plasmatica di un farmaco si dimezzi t 1/2 = 0,693 x Vd / CL Farmaco idrosolubile: t 1/2 per versamento pleurico e/o insuff. renale Farmaco liposolubile: t 1/2 per obesità e/o insuff. epatica