Concentrazioni Urinarie di Tenofovir e Tubulopatia Prossimale Renale in Pazienti HIV-positivi con Normale Funzionalità Renale Calcagno A, Marinaro L, Cusato J, Fiumanò M, Simiele M, Tettoni MC, Trentini L, Alcantarini C, D’Avolio A, Di Perri G and Bonora S. XIV Congresso Nazionale SIMIT – Catania 8-11 Novembre 2015

Conflitto di interesse Lo studio è stato condotto grazie a una Gilead fellowship (2012) Negli ultimi 5 anni ho ricevuto: research grants da Gilead e BMS; speaker’s honoraria da Abbvie, BMS, Gilead, Janssen-Cilag, MSD, e Viiv.

TDF e rene Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) assorbito a livello intestinale  plasma TFV TFV eliminato per via renale: filtrazione glomerulare e secrezione tubulare (2:1) Effetto modesto sulla filtrazione glomerulare: tra i fattori di rischio di progressione a IRC – età, genere femminile, TD, HCV, minore eCrCL – minore nadir CD4, CVD, HPT, DM – ATV, ATV/r, LPV/r Barditch-Crovo AAC 2001; Mocroft A PlosMed 2015

Tubulopatia prossimale uRBP/uCr uNAG/uCr uRBP/uCr uNAG/uCr uALB /uCr uProt /uCr Kabanda AMJKD 1996; Hall AMJKD 2009; Post JAIDS 2010 Valutata con proteine a basso peso molecolare (filtrate e riassorbite dal tubulo prossimale) 40-80%

TDF e Tubulopatia prossimale Rodriguez-Novoa CID 2009; Pushpakom JID 2011; Nishijima CID 2012; Ezinga Antiv Ther 2014; Calcagno Pharmacog J 2015 RTV? Single nucleotide polymorphisms Concentrazioni plasmatiche maggiori (Age, BMI, RTV, Cobi) Concentrazioni plasmatiche maggiori (Age, BMI, RTV, Cobi)

RBP e densità minerale ossea Hamzah AIDS maschi in TDF (da 2.1 anni) 22.5% tubulopatia definita da RBP

Obiettivi Valutare la prevalenza di tubulopatia prossimale utilizzando RBP Valutare i determinanti di tubulopatia prossimale includendo le concentrazioni plasmatiche, urinarie (e la ratio) di TFV Valutare la correlazione tra RBP e TFV PK con i marcatori di tubulopatia su urine 24h

Materiali e Metodi Studio trasversale Pazienti adulti eCrCl > 60 mL/min, in TDF da almeno 6 mesi, assunzione serale di TDF, senza diabete mellito, malformazioni renali, utilizzo di farmaci nefrotossici concomitanti – Analisi pre-specificata in pazienti di età >50 anni Firma del consenso, raccolta plasma (TFV C12 e routine) e urine (seconde urine del mattino, entro le 10 a.m., TFV PK, uRBP, uCr) – PK misurata con metodo validato HPLC MS-MS – RBP misurata con metodo ELISA (LOD 4 ng/mL) Urine 24h disponibili (entro 3 mesi) in base a necessità clinica <130 ug/g (età <50 ) <172 ug/g (età ≥50) <130 ug/g (età <50 ) <172 ug/g (età ≥50)

Risultati n=310 mediana o n IQR o % Età Età >50 anni BMI Maschi Caucasici CD HIV RNA <50 copie/mL mediana o n IQR o % HAART NNRTI PI RAL Durata TDF (mesi) eCrCl (mL/min) TFV pC 12 (ng/mL) TFV uC 12 (mg/mL) TFV upRatio

Risultati: RBP mediana o n IQR o % uRBP/uCr (ug/g) uRBP/uCr alterata Bivariata: RBP alterata eORp Genere F Etnia Caucasica Età eCrCl Durata TDF Utilizzo di PI

RBP e TFV PK uTFV rho=-0.19 p=.001 up Ratio rho=-0.22 p< vs p= vs. 412 p=.001

RBP e TFV PK uTFV<21 mg/mL sens 64% spec 49% up Ratio <350 sens 64% spec 51%

Analisi Multivariata Bivariata: RBP alterata eORp Genere F Etnia Caucasica Età eCrCl Durata TDF Utilizzo di PI uTFV < 21 mg/mL aOR95% CIp

Analisi Multivariata uTFV >21 mg/mLuTFV <21 mg/mL

Urine 24h (n=92) uRBP/uCr alterata  Fosfaturia OR 2.8 p=.032  Prot >80 mg OR 2.3 p=.017 uTFV < 21 mg/mL  Fosfaturia OR 3.67 p=.008 up Ratio < 350  Fosfaturia OR 5.5 p=.001  Prot > 300mg OR 12.7 p=.005

Conclusioni e Discussione Circa il 50% dei pazienti tolleranti a TDF ha segni di tubulopatia prossimale: – in questi la clearance urinaria di TFV è ridotta – causa o conseguenza? – possibilità di ottimizzazioni di dose? Retinol binding protein su urine spot potrebbe essere un marcatore semplice e poco costoso di tubulopatia prossimale: – correlazione con fosfaturia e proteinuria (e BMD!) – significato clinico ed evolutività?

Sviluppi futuri 1.Tubulopatia progressiva? – Analisi a 2 anni (inviato a CROI) 2.Riduzione di dose di TDF? – studio SEQURED (inviato ad AIFA) con riduzione di TVD a ½ cpr al giorno insieme a bPIs 3.Ruolo di TAF

Ringraziamenti Unit of I.D., DSM, University of Torino Prof. Giovanni Di Perri Prof. Stefano Bonora Letizia Marinaro Maria Cristina Tettoni Laura Trentini Marino Bonasso Chiara Montrucchio Chiara Alcantarini Micol Ferrara Alice Trentalange Martina Fiumanò Unit of I.D., DSM, University of Torino Prof. Giovanni Di Perri Prof. Stefano Bonora Letizia Marinaro Maria Cristina Tettoni Laura Trentini Marino Bonasso Chiara Montrucchio Chiara Alcantarini Micol Ferrara Alice Trentalange Martina Fiumanò Gilead Sciences per il funding PK and PG Lab Antonio D’Avolio Marco Simiele Jessica Cusato Alessandra Ariaudo Fabio Favata Mauro Sciandra PK and PG Lab Antonio D’Avolio Marco Simiele Jessica Cusato Alessandra Ariaudo Fabio Favata Mauro Sciandra