SEGNI CLINICI DI SOSPETTO DI MALATTIA RENALE IN PEDIATRIA Neonati e 1° - 2° anno di vita: Anoressia, vomito, scarso accrescimento Disidratazione ed acidosi metabolica A qualsiasi età: scarso accrescimento Fattori di rischio per malattia renale: malformazione genitali esterni ano imperforato malformazioni padiglioni auricolari megacolon aganglionare difetti cardiaci congeniti

GLI STRUMENTI COMUNI PER LA DIAGNOSTICA NEFROLOGICA IN PEDIATRIA Esame delle urine Azotemia, creatininemia Clerance della creatinina Test di funzionalità tubulare Imaging: Ecografia Urografia escretiva Scintigrafia con 99mTc-DMSA Cistouretrografia minzionale Biopsia renale

Urine raccolte al mattino, a riposo; analisi a fresco VALUTAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE ESAME DELLE URINE !! Urine raccolte al mattino, a riposo; analisi a fresco Colore Concentrazione osmotica o PS pH Proteinuria, glicosuria, ematuria, Hbnuria Glicosuria, chetonuria Esame microscopico

COLORAZIONE ANOMALA DELLE URINE Giallo scuro urine concentrate pigmenti biliari Rosse sangue (o emoglobina) mioglobina porfirine urati cibi (barbabietole, mirtilli, coloranti) farmaci (rifampicina, desferal) Rosso scuro tipo cola sangue, metemoglobina alcaptonuria, tirosinemia

VALUTAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE ESAME DELLE URINE Concentrazione urinaria Ampio valore di normalità dell’osmolalità, condizionato dallo stato d’ idratazione : 60-140mOsm/kg H2O Più comunemente si valuta il Peso Specifico: 1001-1030

dipende dallo stato metabolico e dall’immediatezza della misurazione VALUTAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE ESAME DELLE URINE pH urinario 4.5-8.0 dipende dallo stato metabolico e dall’immediatezza della misurazione

VALUTAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE ESAME DELLE URINE Glicosuria: è misurata mediante reazione con glucosio ossidasi (presente nel Multistick) Solo il Clinitest rivela tutte le sostanze riducenti Glicosuria con iperglicemia (diabete mellito?) Glicosuria senza iperglicemia (glicosuria renale)

Proteinuria Ematuria VALUTAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE ESAME DELLE URINE Proteinuria Ematuria

ESAME DELLE URINE Esame microscopico Emazie: urine non centrifugate (ottimale) per la conta e la morfologia Leucociti: presenti anche in stati febbrili o di alterata idratazione, in malattie non infiammatorie, in patologie infiammatorie renali Agglomerati: formati nel tubulo, possono suggerire una patologia glomerulare e/o tubulare Cristalli: in urine centrifugate, normali fosfati / urati

AZOTEMIA Creatininemia Vantaggi: accessibilità dell’indagine Svantaggi: andamento non lineare con la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) Creatininemia Comune indicatore della funzione renale. Un suo aumento è indice di un esteso danno ai nefroni (indicatore non adatto per diagnosi precoci) Vantaggi: accessibilità dell’indagine Svantaggi: andamento non lineare con VFG, discrepanze fra laboratori sulla metodologia di misurazione

CLEARANCE DELLA CREATININA La funzione renale si misura valutando la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) espressa in ml/m’ La VFG si stima valutando la clearance della creatinina La clearance renale di una sostanza è rappresentata dalla quantità di plasma che viene "ripulita" da quella sostanza nell'unità di tempo ad opera del rene. La creatinina è eliminata dal rene max per filtrazione (la sua clearance ha valore simile a quello di VFG). Per misurare la clearance applicare la formula U x V P ove U = concentrazione creatinina urine 24 hr V = volume urine P = creatinina nel plasma

CREATININEMIA (mg/dl) VANTAGGIO: NO URINE DELLE 24 hr Anche la sola misura della creatinina nel sangue consente di stimare con buona approssimazione la VFG STIMA DI VFG MEDIANTE LA FORMULA VFG = *0.45 X LUNGHEZZA (cm) CREATININEMIA (mg/dl) *0.55 se < 1 anno di età VANTAGGIO: NO URINE DELLE 24 hr

EMATURIA MICROSCOPICA MACROSCOPICA ASINTOMATICA 3-5 emazie x campo, ad alto ingrandimento, in 3/3 campioni di urine fresche effettuati a distanza di poche settimane MACROSCOPICA Urine scure (tipo cola) o rosse (talora con coaguli) ASINTOMATICA 0.5 - 2% dei bambini in età scolare

Stick positivo per sangue Stick negativo per sangue URINE ROSSE Stick positivo per sangue Stick negativo per sangue origine esogena m. organica emazie emoglobina mioglobina Identificare sede anatomica Identificare cause di emolisi Ingestione di farmaci o alimenti Identificare cause di rabdomiolisi Alcaptonuria porfiria epatopatie

L’incidenza dell’ematuria macroscopica nei bambini é stimata essere dello 0.13% in più della metà dei casi (56%) é dovuta ad una causa facilmente identificabile l’ematuria microscopica asintomatica é dieci volte più frequente dell’ematuria macroscopica la maggior parte dei casi di ematuria microscopica sono transitori e con valutazioni ripetute la prevalenza diminuisce a meno dello 0.5% la coesistenza di ematuria e proteinuria segnala la presenza di un danno renale significativo

CATEGORIE DI EMATURIA MACROEMATURIA EMATURIA MICROSCOPICA CON SINTOMI CLINICI EMATURIA MICROSCOPICA ASINTOMATICA ISOLATA CON PROTEINURIA (Steven e Luther)

EMATURIA ANAMNESI ESORDIO EVENTI INFETTIVI QUALITA’ trauma, farmaci etc. EVENTI INFETTIVI impetigo, faringo-tonsillite, diarrea QUALITA’ vera o falsa glomerulare vs non-glomerulare microscopica o macroscopica SEVERITA’ segni e sintomi associati TEMPORALITA’ acuta vs cronica, durata e frequenza ANAMNESI

EMATURIA STORIA FAMILIARE ALTRI FAMILIARI CON MALATTIA RENALE ematuria isolata calcolosi, tumore di Wilms dialisi trapianto renale FAMILIARI AFFETTI DA: malattie della coagulazione ipoacusia (s. di Alport) STORIA FAMILIARE

EMATURIA VALUTAZIONE CLINICA Emocromo In tutti i pazienti Emocromo Creatininemia, C3, azotemia, uricemia Esame delle urine, urinocoltura Raccolta urine 24 ore creatinina proteine calcio Ecografia renale

DIPSTICK (Multistix) SU URINE A FRESCO RIVELA: ematuria, emoglobinuria, mioglobinuria Positivo se 2 o + emazie x campo (alto ingr.) Altri parametri: pH, PS, proteine, glucosio, chetoni, nitriti

MORFOLOGIA DELLE EMAZIE Microscopia ottica su: 0.5 ml di pellet da 10 ml di urine Ematuria glomerulare: agglomerati di emazie emazie dismorfiche, piccole etc. Ematuria non-glomerulare: assenza di agglomerati emazie non danneggiate

VALUTAZIONE CLINICA Titolo anti-Dnase B, Streptozyme test In pazienti selezionati Titolo anti-Dnase B, Streptozyme test Titolo ANA (+ANCA), ASO, C3 , C4 Studio della coagulazione Screening per anemia falciforme (africani) Morfologia delle emazie urinarie Colture da foci infettivi (faringe, cute, liquor) Cistoureterografia minzionale, i.v. pielografia

VALUTAZIONE CLINICA BIOPSIA RENALE se: CISTOSCOPIA se: procedure invasive BIOPSIA RENALE se: 1. Ematuria microscopica severa persistente 2. Ematuria microscopica associata a: a. ridotta funzionalità renale b. proteinuria ( > 150mg 24 hr) c. ipertensione 3. Secondo episodio di ematuria macroscopica CISTOSCOPIA se: ematuria rosa-rossa, disuria, urine sterili

CAUSE DI EMATURIA IN ETÀ PEDIATRICA CAUSE NEFROLOGICHE glomerulonefrite acuta glomerulonefrite cronica sindrome di Schoenlein- Henoch collagenopatie sindrome di Alport nefriti familiari malattia membrane sottili ALTRE CAUSE trombosi vene renali difetti della coagulazione nefriti interstiziali immunoallergiche malformazioni vascolari - sindrome dolore lombare-ematuria CAUSE UROLOGICHE tumori renali tumori vescicali litiasi renale uropatie malformative malattia policistica - traumi

LOCALIZZAZIONE DELL’EMATURIA RENALE urine scure presenza di proteinuria cilindri eritrocitari eritrociti deformati presenza di cellule epiteliali tubulari al sedimento BASSE VIE URINARIE ematuria terminale presenza di coaguli ematici eritrociti normali assenza di proteinuria o proteinuria in tracce

Nefrite ereditaria ematurica ematuria familiare benigna non evolve all’uremia non sordità neurosensoriale nefrite ematurica ereditaria evolve all’uremia sindrome di Alport progressione all’uremia sordità neurosensoriale anomalie oculari

SINDROME DI ALPORT EPIDEMIOLOGIA 0.6-3.0% delle forme di IRT La presentazione più frequente é legata ad una eredità X-linked (tipo II,III,IV = 85%) La forma autosomica recessiva, tipo VIII, rappresenta il 15% dei casi Le forme autosomiche dominanti sono rare La frequenza stimata del gene per tutte le forme della malattia varia da 1:5000 a 1:10000

CLASSIFICAZIONE DELLA SINDROME DI ALPORT

SINDROME DI ALPORT X-linked dominante (70-80%) autosomica dominante (15-20%) autosomica recessiva (rara) frequenza del gene 1:5000

SINDROME DI ALPORT ematuria persistente età media alla diagnosi 12 anni perdita dell’udito età media alla diagnosi 17 anni lesioni oculari età media alla diagnosi 23 anni

PROTEINURIA Incidenza: 1- 5% Prevalenza: 5 - 15% (1+ proteinuria) Proteinuria persistente: 1 su 4 campioni ripetuti 10.7% 4 su 4 campioni ripetuti 0.1% 10% dei bambini con proteinuria anomalie dopo 6 - 8 mesi < 2% dei bambini con proteinuria malattia renale

PROTEINURIA VALORI NORMALI < 100 mg / m2 / die (150 mg / die) 50% proteina di Tamm-Horsfall 50% proteine plasmatiche (albumina < 30%)

MISURAZIONE DELLA PROTEINURIA Diuresi 24 hr per proteinuria e creatininuria Proteine / Creatinina su campione del mattino < 0.2 mg Pt/Cr in bambini > 2 anni < 0.5 mg Pt/Cr in bambini 6 – 24 mesi Dipstick

PROTEINURIA VALUTAZIONE CON DIPSTICK Tracce  15 mg / dl Il dipstick rivela l’albumina e non proteine a basso peso molecolare !

CAUSE DI PROTEINURIA Proteinuria non patologica Tubulare Posturale, febbrile, da stress fisico Tubulare Ereditaria (cistinosi, m. Wilson, etc.) Acquisita (farmaci, tossici, etc.) Glomerulare Persistente asintomatica Sindrome nefrosica Glomerulonefrite Altre (tumori, farmaci, forme congenite)

SINDROME NEFROSICA 2 – 3 casi 100.000 bambini Proteinuria massiva (>2g/m2/die ) Ipoproteinemia (albumina < 2g/dl) Iperlipidemia Edema

Glomerulonefriti associate a Sindrome Nefrosica Primitive Glomerulonefrite a lesioni minime Glomerulosclerosi segmentaria e focale Glomerulonefrite membranosa Glomerulonefrite membranoproliferativa (tipi 1-2) Secondarie Lupus nefrite Nefropatia diabetica Nefropatia amiloidea Nefropatia gravidica

Sindrome nefrosica nel bambino/adolescente: Espressione clinica di alterazioni glomerulari diverse per morfologia, etiologia, patogenesi, prognosi. 2-5 casi / 100.000 bambini per anno Incidenza Minimal Change 85% Glomerulosclerosi Focale 10% Proliferativa Mesangiale 5% Glomerulonefrite Membranosa 1% 90%: Sindrome Nefrosica Idiopatica/primitiva LES, Schonlein Henoch, Artrite Reumatoide Metaboliche: amiloidosi Farmaci: penicillamina, thiola, FANS Neoplasie: linfomi Congenite/ereditarie: Finnica, Alport etc 10%: Sindrome Nefrosica Secondaria Classificazione:

SINDROME NEFROSICA Tipo IR Steroidi Età Frequenza MCNS - - - + + + 2 - 5 a + + + + FSS + - - + - - 2 - 5 a + + - - MN - - - - - - tutte + - - - MPGN + + - - - - > 8 a + + - - MCNS: s.n. lesioni minime FSS: sclerosi segmentale e focale MN: nefropatia membranosa MPGN: glomerulopatia membranoproliferativa

GN a Lesioni Minime Definizione Glomerulonefrite caratterizzata da una Sindrome Nefrosica completa e da lesioni svelabili solo alla Microscopia Elettronica

GN a Lesioni Minime Più frequente causa di sindrome nefrosica nel bambino (80 % dei casi) con picco fra 2-6 anni Malattia relativamente benigna Microscopia ottica negativa Microscopia elettronica mostra perdita degli spazi sub-pedicellari E’ spesso associata a disturbi respiratori Altamente responsiva al trattamento steroideo

GN a Lesioni Minime Patogenesi Immunomediata, da probabile alterazione dell’immunità cellulare. Alcuni studi fanno ipotizzare: difetti genetici della nefrina produzione di molecole ad attività permeabilizzante della parete capillare (alterazioni della carica elettrica della MB basale glomerulare) e che inducono alterazioni proteiche della cellula epiteliale

• • • • GN a Lesioni Minime Quadro Clinico e Decorso Sindrome nefrosica completa con proteinuria elevata (4-20 gr/die) altamente selettiva (albumina) Rapidamente responsiva agli steroidi (90%) Frequenti recidive, ma prognosi a lungo termine buona Può essere associata con: Neoplasie (linfomi, linfoma di Hodgkin, leucemie) Farmaci: FANS, ampicillina, litio Allergeni (pollini, polveri, alimenti, etc.) Infezioni (virali, ect.) Fattori genetici (HLA-B8, HLA-B12, DR7 e DR8) • • • •

• • • • GN a Lesioni Minime Decorso Clinico e Terapia Nella maggior parte dei casi risposta favorevole alla Terapia Steroidea Vi possono essere delle recidive Rara la progressione verso la Insufficienza Renale Fattori prognostici: Tempo di risposta agli steroidi Età (più favorevole nei bambini) Assenza, comparsa e numero di recidive Durata del periodo di remissione • • •

SINDROME NEFROSICA Biopsia renale: quando? Edema: diuretici, quando? Infezioni: Varicella, E. coli Immunizzazione: no vaccini con virus vivi vaccino antipneumococcico Iperlipidemia: si colistiramina Tromboembolismo: se episodi manifesti

SINDROME NEFROSICA 1. Prednisone 2mg/kg/die (60mg/m2/die) Principi generali di terapia 1. Prednisone 2mg/kg/die (60mg/m2/die) max 80mg/die per 4-6 settimane poi 2. Prednisone 2mg/kg/die (40mg/m2/die) se ricaduta Nuovo ciclo (modificato) In casi di resistenza o steroido-ipersensibilità: Ciclofosfamide, Ciclosporina A, Levamisole

di interesse pediatrico MALATTIE GLOMERULARI di interesse pediatrico Glomerulonefrite postinfettiva Glomerulonefrite membranoproliferativa (decorso +/- grave; proteinuria; ipertensione) Nefropatia da IgA Glomerulonefrite da m. di Schonlein Henoch (microematuria; proteinuria; +/- ipertensione; prognosi buona) Glomerulonefrite del Lupus Eritem. Sistemico Glomerulonefrite ereditaria (s. di Alport: autosomica dominante; sordità/alterazioni oculari; proteinuria ++)

GLOMERULONEFRITE ACUTA POSTSTREPTOCOCCICA Molto comune in età pediatrica +++ età scolare (picco 6^-7^ a) Maschi >> femmine Infiammazione bilaterale glomeruli renali, probabile esito di reazione antigene-anticorpo conseguente ad infezione streptococcica Non ricorre, in genere (immunità specifica dopo il 1^ episodio) QUADRO CLINICO Ematuria micro- o macroscopica (lavatura carne o coca cola) 15 gg dopo infezione Streptococco βemolitico gr. A Oliguria, edemi, ipertensione Fase acuta 2 settimane Guarigione 95% casi (prognosi buona)