EMERGENZE METABOLICHE Prof.ssa Patrizia Gargiulo "Sapienza"Università di Roma Dipartimento di Medicina Sperimentale”Endocrinologia A”

EMERGENZE METABOLICHE Chetoacidosi diabetica; Coma iperosmolare; Ipoglicemia; Ipercalcemia; Ipocalcemia.

Caratterizzata dalla triade: 1) CHETOACIDOSI DIABETICA (DKA) Acidosi indotta da un'elevata concentrazione di corpi chetonici conseguente ad una carenza assoluta o relativa di insulina. Caratterizzata dalla triade: Iperglicemia (>300-350 mg/dl) Iperchetonemia o chetonuria Acidosi metabolica (pH venoso < 7.3 o bicarbonati sierici <18 mEq/L)

CAUSE DI COMA CHETOACIDOSICO Carenza assoluta di insulina diabete mellito tipo 1 all'esordio scarsa compliance al trattamento insulinico omissione della somministrazione malfunzionamento dei mezzi di somministrazione Carenza relativa di insulina infezioni traumi infarto miocardico ictus patologie tromboemboliche farmaci steroidei interventi chirurgici

INCIDENZA DELLA CHETOACIDOSI DIABETICA (DKA) 4-12 casi/anno per 100.000 nella popolazione generale 20-30 % di nuovi casi di diabete si presentano all'esordio con il quadro di DKA La mortalità per DKA varia tra l'1 e il 10 % nelle diverse casistiche

FISIOPATOLOGIA DELLO SCOMPENSO METABOLICO DA CARENZA INSULINICA Eccesso di ormoni controinsulari Diminuito uptake del glucosio Aumentata gluconeogenesi Aumentata lipolisi Aumentato catabolismo proteico Iperglicemia Chetosi Iperazotemia Glicosuria diuresi osmotica Acidosi, vomito disidratazione Insufficienza di pompa SHOCK Perdita di sali Perdita di acqua Disidratazione

EFFETTI DEGLI ORMONI CONTROREGOLATORI NELLA CHETOACIDOSI Somatotropo Adrenalina Cortisolo LIPOLISI IPERGLICEMIA Glucagone CHETOGENESI Acidosi metabolica Noradrenalina Diuresi osmotica

Sintomi in corso di DKA SINTOMO CAUSA Sete Poliuria Nausea, vomito Anoressia Astenia Dolori addominali Crampi muscolari Tachipnea Ipotensione Cute calda CAUSA Iperglicemia e diuresi osmotica Disidratazione, Catabolismo proteico, Iperchetonemia, Squilibri elettrolitici con conseguente ileo e stasi gastrica Acidosi Diuresi osmotica Disidratazione

Chetonuria e DKA La valutazione dei corpi chetonici urinari (ac.beta-idrossibutirrato e ac. Acetoacetico) con strisce reattive è importante per la diagnosi, ma non per il monitoraggio. Infatti, il dosaggio dei chetoni urinari si basa sul viraggio di colore quando l'ac. acetoacetico reagisce con il nitroprussiato. L'ac. Beta-idrossibutirrico non reagisce con il nitroprussiato e, oltre ad essere presente nel plasma in concentrazioni molto elevate, viene convertito in a. acetoacetico durante la correzione dell'acidosi. Nelle ore che seguono l’inizio della terapia la positività della reazione può risultare ancora elevata, senza che ciò indichi un peggioramento dell'acidosi

COMPLICANZE DELLA DKA Edema cerebrale* Edema polmonare acuto da eccesso di liquidi Gastrite erosiva Trombosi vascolare da ipercoagulazione Infezioni Rabdomiolisi * evolve spesso verso l'exitus o residuano danni neurologici

EDEMA CEREBRALE E DKA L'edema cerebrale è il rischio più temuto, particolarmente nei bambini e nei giovani. Il periodo a rischio precede l'inizio della terapia e si estende a 48 ore dopo la diagnosi segni ed i sintomi neurologici devono essere costantemente monitorizzati; mannitolo e strumenti per intubazione ed iperventilazione devono essere sempre disponibili al letto del paziente

OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO DELLA DKA Stabilire e mantenere un'adeguata funzione respiratoria e cardiaca Correggere lo squilibrio idroelettrolitico Correggere l'acidosi metabolica Determinare e trattare le cause etiologiche e scatenanti la DKA Monitorizzare e prevenire le complicanze del trattamento

Esami di laboratorio all’esordio e durante il trattamento Esami da eseguire: Glicemia Natriemia Potassiemia Cl, Ca, PO4,BUN Bicarbonati sierici Anion Gap Osmolarità sierica Es. emocromo Emocoltura Glicosuria Acetonuria Controllo diuresi ECG Intervallo di tempo (ore): 1 1(se persistentemente diminuito) 1(se < 3 o > 6 mEq/L) 2 - 4 2 1 -2 1 - 2 4 - 6

Approccio terapeutico della DKA Reidratazione Terapia insulinica Correzione dello squilibrio elettrolitico

Reidratazione: Deve essere tempestiva ed adeguata Il deficit idrico varia da 3 a 6 litri, ma può essere ancora più grave Vanno infusi circa 3.5-5 litri di liquidi nelle prime 5-10 ore (500 ml /ora). A volte anche 1 litro nella prima ora Il 60% dei liquidi somministrati nelle prime ore si perdono per diuresi osmotica ed iperpiressia Cautela in caso di malattie cardiovascolari o oliguria Si inizia con soluzione fisiologica con lo scopo di ristabilire rapidamente il volume plasmatico, favorire l’eliminazione renale del glucosio,grazie al miglioramento della perfusione renale.

2. Terapia insulinica: mai insulina in bolo e.v.!!! Alla II-III ora si inizia con infusione di insulina pronta 0.1U /kg/ora. Se dopo un’ora la glicemia è stabile si passa a 0.2U/kg/ora. L’insulina va infusa in soluzione fisiologica (se glicemia > 250 mg/dl) o glucosata 5% (se glicemia <250 mg/dl) La somministrazione di insulina non va sospesa al raggiungimento della normoglicemia la terapia sottocutanea non è indicata durante la terapia di emergenza a causa dell’incostante assorbimento (disidratazione)

Terapia insulinica: Il passaggio alla terapia sottocute convenzionale si attuerà appena il paziente avrà ripreso l’alimentazione enterale: Fabbisogno iniziale: 1-1.5 U/kg/die da suddividere in 3 o 4 somministrazioni

3. Correzione dello squilibrio elettrolitico: Potassio e DKA Deplezione di potassio di circa 300-400 mEq. Tuttavia i livelli plasmatici sono nella norma o lievemente elevati all’esordio della DKA: disidratazione cellulare che causa aumento di K+ intracellulare e trasporto passivo attraverso i canali di K+ ”solvent drag” (trascinamento da parte del solvente attraverso i canali H2O) scambio di H+ e K+ tra compartimento intra ed extracellulare carenza di insulina che non permette l’ingresso di K+ all’interno della cellula e favorisce la perdita di K+ incorporato nel glicogeno emolisi valori di potassiemia = 3 mEq/l sono indice di grave deficit (> 800 mEq)

Somministrazione del potassio nella DKA Controllare la potassiemia ogni 2-3 ore nelle prime 12 ore, poi ogni 6 ore Iniziare infusione di cloruro di K (20 mEq/ora o 0.1-0.2 mEq/kg/ora) Valori noti di potassio: < 3 mEq/l, infondere 30 mEq/ora 3.0-4.0 mEq/l, infondere 20 mEq/ora 4.0-5.0 mEq/l, infondere 10 mEq/ora >5 mEq/l, sospendere l'infusione ECG : utile per seguire le modificazioni secondarie ad alterazioni della potassiemia: onde T diminuite o invertite, tratto S-T depresso,allungamento Q-T, comparsa di onde U, dissociazioneA-V * Le preparazioni di potassio disponibili (fosfato, cloruro, acetato, lattato).

Bicarbonati e DKA Rischi potenziali dell'uso dei bicarbonati nella DKA: alcalosi tardiva da rimbalzo; alterata dissociazione ossiemoglobinica con peggioramento dell'ossigenazione tessutale; calo paradosso del pH liquorale, con acidosi paradossa del SNC; Ipopotassiemia; sovraccarico di sodio; * Se pH arterioso < 7.1 si somministrano 100 mEq di sodio bicarbonato 1.2% in 45 minuti

I bicarbonati nella DKA L'obiettivo della terapia con bicarbonati nella DKA è il raggiungimento di un pH di circa 7.2 La concentrazione plasmatica di bicarbonati non va riportata subito alla norma (25 mEq/l) per il rischio di alcalosi da rimbalzo. Bicarbonato da infondere(mEq/l)= (8-HCO3-) x peso ideale x 0.5 8 ( mEq/l) è la concentrazione di bicarbonato teorica per raggiungere pH 7.2 e 0.5 è il volume di distribuzione del bicarbonato (circa il 50% del peso corporeo ideale)

Somministrazione di bicarbonati nella DKA Programmare l'infusione in 1-3 ore Valutare l'equilibrio acido-base ogni ora e sospendere l'infusione a pH 7.2 Aggiungere 15 mEq di potassio ogni 40 mEq di bicarbonato, dato che quest'ultimo favorisce il passaggio di K nel compartimento intracellulare Sono disponibili soluzioni di: bicarbonato di Na 1.4% ( flacone da 250 ml contiene 41.7 mEq di bicarbonati) bicarbonato di Na 7.5% (flacone da 50 ml contiene 41.7 mEq di bicarbonati )

Raccomandazioni Somministrare insulina solo dopo aver iniziato la terapia reidratante Mantenere la glicemia >200- 250 mg/dl fin quando l'acidosi non è corretta (pH> 7.30) Il valore di Na durante il trattamento deve aumentare per ridurre il rischio di edema cerebrale Il paziente non deve bere acqua anche se le condizioni generali sono migliorate (rischio che beva troppo) La somma dei liquidi somministrati oralmente + quelli per via e.v. non deve superare i 2.0 – 2.5 ml/ kg/ora Somministrare il bicarbonato solo se pH < 7.1

Fattori responsabili di edema cerebrale: “OCCHIO” ALLA TERAPIA Fattori responsabili di edema cerebrale: troppo rapida normalizzazione di un'iperglicemia iniziale grave (>500 mg/dl) grave iponatriemia eccessiva infusione di liquidi nelle prime ore rapida alcalinizzazione La calma è la virtù dei forti!!!!

Edema cerebrale in DKA Clinica Trattamento Cefalea grave Variazioni del comportamento Convulsioni Bradicardia Alterazioni della termoregolazione Brusca alterazione dello stato di coscienza Segni di compromissione del tronco encefalico Trattamento pronta riduzione dell'infusione di liquidi e somministrazione di mannitolo 18 % (200 ml in 20 min, pari a 0.5-1 g/kg) da ripetere ogni 4 ore. 2. Desametasone: 4 mg e.v. o i.m. ogni 6 ore

Formule utili nella DKA Acidosi metabolica: Bicarbonato < 15 mEq/l (vn 24-26 mEq/L) pH < 7.3 (prelievo arterioso o venoso perchè cambia solo pO2) Anion Gap: > 20 mEq/l (vn 8-16) è indice di anormalità > 40 mEq/l è indice di aumento di ac. lattico Anion Gap (mEq/l) = Na+- (Cl-+ HCO3- ) Iponatriemia: Na+ corretto (mEq/l)= Na+ + ( 1.6 x glicemia -100/ 100) Osmolarità plasmatica efficace: >320 mosmol/l (vn 280-300 mosol/l)* osmol plasm. (mosmol/l)= 2 Na+ + glicemia/18 * l’iperglicemia > 500 mg/dl limita l’entità dell’aumento dell’osmolarità plasmatica di circa il 5% per l’effetto diluizionale sul sodio

* Anion Gap: quantità totale di anioni diversi dal cloro e da HCO3-, necessari per controbilanciare le cariche positive del sodio. Se l'anion gap è elevato significa che nel sangue vi sono anioni in eccesso (corpi chetonici).

Coma iperglicemico iperosmolare 2) Sindrome clinica caratterizzata da: Iperglicemia: > 350 mg/dl Osmolalità plasmatica: fino a valori > 460 ( v.n.285) Assenza di chetoacidosi

Patogenesi iperglicemia non chetosica Deficit parziale di insulina e/o resistenza all’insulina Eccesso di glucagone

Patogenesi iperglicemia non chetosica La concentrazione di insulina richiesta per sopprimere la lipolisi è pari ad 1/10 della concentrazione di insulina richiesta per promuovere l’utilizzazione del glucosio. I livelli insulinemici durante l’iperglicemia non chetosica sono più elevati di quelli osservati nella chetoacidosi diabetica. Una secrezione residua di insulina permette di evitare la lipolisi e quindi la chetogenesi, ma non l’iperglicemia.

Anamnesi: Esame obiettivo: ANAMNESI POSITIVA PER NIDDM SINTOMI CLASSICI DI DIABETE NELLE SETTIMANE PRECEDENTI (poliuria,polidipsia, astenia) INSORGENZA LENTA FATTORI SCATENANTI (infezioni, ictus,ima, ridotto apporto di liquidi, farmaci) Esame obiettivo: Astenia intensa Poliuria Grave disidratazione Cute secca e calda, mucose aride, bulbi ipotonici Ipotensione arteriosa Tachicardia Manifestazioni neurologiche: agitazione irritabilità,atassia, crisi epilettiche, emiparesi, segni meningei,afasia Alterazione dello stato di coscienza: sopore, confusione, coma

Trattamento: Correzione di: Ipovolemia Iperglicemia Deplezione di K

Trattamento dell’ iperglicemia Somministrazione e.v. di insulina alla dose di 3-4U/h, riducendo la glicemia alla velocità di 60-100 mg/h. quando la glicemia scende a 250 mg/dl: glucosata al 5% + insulina ( in base alla diversa sensibilità periferica dei paz.) Una volta raggiunto l’ equilibrio idroelettrolitico si può passare alla somministrazione i.m o s.c. dell’ insulina

Confronto tra coma chetoacidosico e iperosmolare iperosmolare chetoacidosico Età giovanile avanzata tipo di diabete tipo 1 tipo 2 acidosi + - iperventilazione + - coma meno freq. frequente Glicemia <800 >800 pH 6. 75-7.3 7.35-7.4 HCO3- <10 > 16 chetonemia(mmol/l) 3-27 0.5-2 chetonuria ++++ - osmolarità(mOsm/l) < 350 > 350

Parametri di Riferimento 3) Ipoglicemia L’ipoglicemia è una condizione caratterizzata da livelli di glucosio plasmatico abnormemente bassi, che portano alla comparsa di una sintomatologia da attivazione del sistema nervoso simpatico, o da disfunzione del sistema nervoso centrale. Parametri di Riferimento Valori normali di glicemia: 60-100 mg/dl Ormoni regolatori: Insulina, glucagone, epinefrina, cortisolo, GH Ipoglicemia: <45 mg/dL

Anamnesi patologica prossima : C.M. ♀ anni 34 Anamnesi patologica prossima : Inizio della sintomatologia: agosto del 1999, durante l’allattamento Sintomi e segni: lipotimie, parestesie alla lingua e alle mani, tremori e sudorazione profusa Orario di comparsa: metà mattina, circa 3 ore dalla colazione, prevalentemente nei periodi nei quali ha seguito diete ipocaloriche Regressione: dopo assunzione di cibo, in genere dolci

Glicemia 27 mg/dl (v.n.70-110) Insulinemia 48.6 μU/ml (v.n.2-25) C pep 6.0 ng/ml (v.n.1-3) BG/IRI 0.5 (v.n.>4)

Gastrina 30 pg/ml (v.n < 40) Glucagone 144 pg/ml (v.n.60-200) PTH 81.7 pg/ml (v.n.10.6-54) Calcitonina 10.1 pg/ml (v.n. < 30) Calcemia 10.21 mg/dl (v.n.8.5-10.2) Fosforemia 3.0 mg/dl (v.n.2.7-4.5) Ca ++ 1.54 mmol/L (v.n.1.17-1.33) Cromogranina 75 ng/ml (v.n.< 90) NSE 4.9 ng/ml (v.n.<10)

OGTT Tempi: (min) 30 60 90 120 150 180 210 240 300 Glicemia 42 82 63 30 60 90 120 150 180 210 240 300 Glicemia (mg/dl) 42 82 63 53 74 66 29 37 47 Insulina (μU/ml) 11.6 37.1 41 22.7 28.7 24.5 5.8 4.8 3.6 5

Caratteri istologici convenzionali Le neoplasie presentano struttura trabecolare; prive di mitosi e atipie cellulari. Caratteri immunoistochimici 1) Positività per marcatori neuroendocrini generali (cromogranina A 100% e sinaptofisina,100%). Positività per insulina (100%) e proinsulina (100%) e focale positività per α-hCG. Negatività per glucagone, PP, somatostatina. 2,3)Positività per marcatori neuroendocrini generali (cromogranina A 100%; sinaptofisina 100%). Positività per glucagone (100%); e negatività per insulina, proinsulina e PP. Conclusioni: Insulinoma puro altamente differenziato associato a due glucagonomi ben differenziati

Anamnesi familiare: Nonna paterna affetta da diabete mellito tipo 2; zio paterno affetto da MEN I. Padre di 74 anni affetto da ipertensione arteriosa e gastrite. Madre di 55 anni affetta da anemia non meglio precisata. Tre fratelli (2 maschi e 1 femmina) in a.b.s; 5 fratellastri (2 maschi e 3 femmine) dei quali 4 in abs e una sorellastra sottoposta a pancreasectomia totale a 23 anni per neoplasia insulare.

Zio affetto da MEN 1 con adenoma delle paratiroidi, insulinomi multipli del pancreas, glucagonoma. Sorella operata a Nizza, all’età di 28 anni, di pancreasectomia totale per adenomatosi multipla del pancreas.

Cause di Ipoglicemia A digiuno: Reattiva Con iperinsulinismo Senza iperinsulinismo Reattiva

IPOGLICEMIA A DIGIUNO CON IPERINSULINISMO Reazione alla somministrazione di insulina: per introito alimentare inadeguato, esercizio fisico, alterazione del sistema della controregolazione, sovradosaggio insulinico, stress, gastroparesi diabetica, farmaci Sovradosaggio di Sulfaniluree; Somministrazione factitia di insulina o sulfaniluree; Ipoglicemia autoimmune: anticorpi anti insulina e anti recettore insulinico; Tumori pancreatici ß-cellulari: insulinomi

IPOGLICEMIA A DIGIUNO SENZA IPERINSULINISMO INSUFFICIENZA RENALE CRONICA INANIZIONE IPOCORTISOLISMO ALCOOL TUMORI EXTRAPANCREATICI (FIBROSARCOMA RETROPERITONEALE, LINFOMI, LEUCEMIE…) ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI

IPOGLICEMIA REATTIVA I sintomi compaiono 2-5h dopo il pasto Rilascio precoce di insulina con iperinsulinismo in risposta all’iperglicemia Alimentare In pazienti sottoposti a gastrectomia, piloroplastica, gastrodigiunostomia Idiopatica alimentare RARA; Colpisce prevalentemente giovani donne Ipoglicemia associata al DM tipo 2 nella fase precoce di esordio: ritardo nel rilascio precoce di insulina dalla ß cellula pancreatica.

Clinica La sintomatologia compare per livelli di glicemia che variano tra i diversi soggetti; Sintomatologia Adrenergica Sudorazione, tremori,debolezza, palpitazioni, senso di fame, ansia, nausea, pallore, Sintomatologia Neuroglicopenica (manifestazioni SNC) Confusione, fatica, difficoltà nell’eloquio, cefalea, difficoltà nella concentrazione, comportamento inappropriato, stupor, coma. *Adrenergic symptoms due to increased sympathetic activity and epinephrine release *Neuroglycopenia means insufficient supply of glucose to the brain *affected by gender, weight, age, diet history, emotion, physical activity, etc (personal characteristics) ~some ppl with a BG of 35 mg/dL can by asymptomatic while ppl with BG in normal range can have symptoms

Diagnosi elementi essenziali Triade di Whipple: Sintomi di ipoglicemia Glicemia <50 mg/dL negli uomini oppure <45 mg/dL nelle donne Regressione dei sintomi dopo l’innalzamento dei livelli plasmatici di glucosio *Symptoms and low BG levels must occur at the same time *Some ppl may have NO symptoms well below 50 mg/dL *Lab error on reporting BG values *IMPORTANCE of diagnosing hypoglycemia is that ALL THREE of these conditions must be present or occur. Having symptoms but normal BG and vice versa does not make someone hypoglycemic!!! Hypoglycemia should never be confused with hunger! *Whipple’s Triad is what is used to diagnose hypoglycemia now in order to prevent the over-diagnosis of the past.

Diagnosi Differenziale insulinoma insulina sulfoniluree Anticorpi anti IRI assenti presenti assenti Sulfoniluree assenti assenti presenti Insulinemia    C-peptide  ridotto  Proinsulina   normale ___________________________________________________________

Tests Diagnostici Test del digiuno Dalla mezzanotte, viene impedito al paziente di assumere cibo, consentendo l’assunzione solo di acqua per un periodo massimo di 72 ore; nel frattempo vengono effettuati prelievi per glicemia, insulinemia e peptide C ogni 4 ore. Qualora la glicemia, valutata immediatamente al letto del paziente, risulti inferiore a 50 mg/dl i prelievi devono essere effettuati ogni ora, a meno che il paziente non inizi a presentare sintomi di ipoglicemia; in tal caso i prelievi devono essere più ravvicinati (ogni 15 min). La prova dovrà essere interrotta solo nel caso in cui il paziente presenti reali segni di neuroglicopenia, e non se manifesta soltanto segni legati ad un eccesso di catecolamine: sudorazione, tremori, ecc. *Calorie-free and caffeine-free beverages allowed *Active while awake *OGGT: Can trigger symptoms in ppl with no signs of the disorder *unless pt. Ate extra CHO for 3 days prior to test, BG readings could come in abnor. Low *A large dose of sugar following several days of a relatively low-CHO diet can throw off the test *Labs: C-peptide is a substance the pancreas releases into the bloodstream in equal amounts to insulin (directly proportional) ~Insulin, proinsulin, and C-peptide are elevated in pt. W/insulinomas and sulfonylurea hypoglycemia ~C-peptide suppressed in factitious w/those self-administering insulin Utile nel sospetto di insulinoma,richiede l’ospedalizzazione del paziente

2. Carico orale di glucosio: Viene utilizzato soprattutto per la diagnosi differenziale tra insulinomi e ipoglicemia reattiva: in pazienti con ipoglicemia reattiva si osserva una diminuzione dei valori glicemici fino a livelli patologici (<45 mg/dl) a circa 2-5 ore dall’assunzione del glucosio; utile anche per confermare la diagnosi di ipoglicemia riscontrabile nella fase precoce del diabete mellito o nella ridotta tolleranza ai carboidrati.

Altri tests diagnostici 1. “Clamp” euglicemico iperinsulinemico E' una tecnica utilizzata al fine di quantificare con notevole precisione la sensibilità periferica tessutale all'insulina. In condizioni costanti di insulinemia e glicemia, la quantità di glucosio metabolizzata dall'organismo equivale a quella necessaria a mantenere la glicemia a livello desiderato. Nel “clamp” la concentrazione plasmatica di glucosio viene mantenuta costante a valori di euglicemia modulando la quantità totale di glucosio infusa. Nei pazienti affetti da insulinoma viene riscontrata una sensibilità insulinica inferiore a quella dei soggetti normali.

Esami Strumentali (utili nel sospetto di insulinoma) Ecografia: difficile identificazione della ghiandola, 90% dei casi lesione ipoecogena rispetto al normale parenchima pancreatico, tondeggiante o ovalare, contorni netti e regolari Ecografia intraoperatoria: sensibilità : 100% se associata alla palpazione chirurgica limiti: piccole dimensioni della neoplasia. falsi positivi: noduli cicatriziali o da isole di tessuto pancreatico ectopico nel duodeno.

TC TC Spirale Angio TC RMN Specificità elevata Arteriografia con Calcio Gluconato e cateterismo delle vene sovraepatiche (ASVS):

Scintigrafia con octreotide marcato con Indio 111 (Octreoscan): molti insulinomi mostrano la presenza di siti di legame ad alta affinità sia per SS-14 e SS-28 che per l’octreotide. Scintigrafia pancreatica: si evidenzia un'area (circa 1 cm) di accumulo patologico del radiofarmaco nella regione istmica del pancreas.

Trattamento L’ingestione orale di glucosio o saccarosio è di solito sufficiente ad attenuare la sintomatologia adrenergica acuta ed i sintomi della neuroglicopenia; Nei pazienti trattati con insulina o sulfaniluree, si consiglia di assumere un bicchiere di succo di frutta o di latte; Quando il glucosio via orale non è disponibile, o sufficiente si possono utilizzare: Glucosio e.v.: 50-100 ml di soluzione glucosata 50% oppure 30-60 ml di glucosio 33% seguiti da infusione continua di soluzione glucosata 5-10% Glucagone i.m. 1 mg *Fructose doesn’t cross the blood-brain barrier-DO NOT sub for glucose! *If hypoglycemia is prolonged and severe…IV is necessary

Nei tumori ß cellulari il trattamento di scelta è quello chirurgico, che se correttamente eseguito, risolve la sintomatologia; prima dell’intervento si possono utilizzare diazossido ed analoghi della somatostatina; L’ipoglicemia reattiva viene trattata con un’alimentazione costituita da piccoli pasti frequenti ad alto contenuto proteico, e basso contenuto glicidico; Nel paziente diabetico si raccomanda una continua educazione rivolta al buon controllo dell’alimentazione, dell’attività fisica e della somministrazione della terapia

METABOLISMO DEL CALCIO Il Calcio corporeo totale è pari a circa 1200 g; solo l’1% è presente nei fluidi interstiziali; valori normali di Calcio sierico: 8,5-10,5 mg/dl; 50% è legato all’albumina, 50% è Calcio ionizzato libero (v.n.1,15-1,33 mmol/l); fattori che possono incidere sulla concentrazione del Calcio: Albuminemia: se diminuisce, diminuisce anche la calcemia: Ca reale= Ca tot + 0,8 x (4- albumina) 2. pH ematico: l’acidosi aumenta il Ca++, riducendo il legame tra gli ioni calcio e l’albumina

Il metabolismo del Calcio è regolato dalle ghiandole Paratiroidi, attraverso la secrezione dell’ormone paratiroideo (PTH) che viene regolato direttamente dal variare della concentrazioni plasmatica del Ca ionizzato con un meccanismo di feed-back negativo: Osso: L’attività osteoclastica Calcio e Fosforo ematico Rene: Riassorbimento tubulare del Ca e Mg Calciuria Fosfaturia Riassorbimento tubulare del P Sintesi vit.D assorbimento Ca e P a livello intestinale Riassorbimento tubulare dei bicarbonati

CLASSIFICAZIONE DELLE CAUSE DI IPERCALCEMIA ORIGINE PARATIROIDEA: Iperparatiroidismo primitivo: IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO TERAPIA CON LITIO IPERCALCEMIA IPOCALCIURICA FAMILIARE IPERCALCEMIA PARANEOPLASTICA: IPERCALCEMIA LEGATA ALLA VIT. D: Intossicazione da vit D Aumento di vit D; sarcoidosi, altre pat. Granulomatose IPERCALCEMIA ASSOCIATA A ELEVATO RIMANEGGIAMENTO OSSEO Ipertiroidismo Immobilizzazione Tiazidici IPERCALCEMIA ASSOCIATA AD INSUFFICIENZA RENALE Iperparatiroidismo secondario grave Intossicazione da alluminio Sindrome da latte-alcali

Iperparatiroidismo Primitivo iperPTH e neoplasie causano il 90% delle ipercalcemie III disordine endocrino dopo diabete e tireopatie Incidenza: 25/100000 individui F>M Picco di prevalenza: 20-50 anni 80% adenoma singolo o doppio 15% coinvolte tutte le paratiroidi, spesso nell’ambito di MEN I o II 1% carcinomi

Clinica 90% degli iperPTH sono pauci o asintomatici Di solito i sintomi compaiono quando la calcemia è > 12 mg/dl Nelle forme sintomatiche: Renali: Litiasi calcica (freq. bilaterale e recidivante) Nefrocalcinosi Danni funzionali al rene (acidosi tubulare, ridotto potere concentrazione) 2. Scheletriche: Dolori ossei Fratture spontanee Segni radiologici (erosioni subperiostee alle falangi delle mani, cisti ossee e tumori bruni, osteoclastomi) Osteoporosi corticale 3. Neuromuscolari: Astenia Debolezza muscolare Iporiflessia tendinea Ipotrofia e atrofia muscolare

Clinica 4. Neuropsichiche: depressione ansia psicosi maggiori, delirio, paranoia 5. Gastrointestinali: ulcera peptica pancreatite nausea, vomito Cardiovascolari: ipertensione arteriosa accorciamento intervallo QT all’ ECG bradicardia 7. Oculari: calcificazioni corneali (cheratopatia a banda)

Diagnosi ESAMI URGENTI: Sintomatologia clinica, quando presente Dati di laboratorio: ESAMI URGENTI: Elettroliti, Calcio tot e Ca++, P (<2,5 mg/dl), Na (può aumentare per la deplezione di volume); K ( può diminuire per la deplezione di volume), Creatinina e azotemia (  a causa della disidratazione) Emocromo (emoconcentrazione da disidratazione) EGA (acidosi metabolica perché il PTH inibisce il riassorbimento tubulare dei bicarbonati) Glicemia, transaminasi, CPK, LDH, amilasi e lipasi ECG Il prelievo del dosaggio del calcio va eseguito senza laccio per evitare la stasi venosa che fa aumentare il legame del Ca++ alle proteine

Altri dati di laboratorio: Aumento di PTH (v.n.:10-55 pg/ml) fondamentale per la diagnosi differenziale delle altre forme di iperCalcemia; 2. Ipercalciuria (< 250 mg/24h nelle♀, < 300 mg/24h negli ♂) 3. Iperfosfaturia (v.n.: 600-1200 mg/24 ore) 4. Nei casi con interessamento osseo: aumento degli indici di rimodellamento scheletrico (fosfatasi alcalina, osteocalcina)

Indagini strumentali: Ecografia paratiroidi (se eseguita da operatori esperti è una metodica sensibile, individua lesioni di 2,5-3 mm) Scintigrafia doppia fase con MIBI (si sfrutta la diversa cinetica di rilascio da tessuto sano, rispetto a quello iperfunzionante del 2-metossi-isobutil-isonitrile associato al tracciante Tecnezio-99m) TAC e RMN: poco utili Indagini per i danni d’organo

Terapia La prevalenza attuale delle forme di iperPTH asintomatiche o lievi ha messo in discussione il ruolo della terapia chirurgica come primo approccio terapeutico; Indicazioni al trattamento chirurgico: Calcemia > 12 mg/dl Calciuria> 400 mg/die Densità ossea < -2 DS rispetto ai controlli di uguale età e sesso Qualunque manifestazione clinica correlata all’iperPTH primitivo Età < 50 anni Linee guida Consensus Conference 1991

Terapia TRATTAMENTO CHIRURGICO: Alta % di Successi: >90%, se il chirurgo è esperto In caso di iperplasia : esplorare tutte le ghiandole utile il controllo intraoperatorio del valore di PTH (deve ridurre) exeresi di 7/8 del tessuto, per garantire la funzione endocrina autoinnesto del parenchima restante sull’avambraccio

Aumento dell’escrezione urinaria di Ca: 2. TRATTAMENTO MEDICO: Trattamento d’urgenza della crisi ipercalcemica (se calcemia > 12 mg/dl o sintomi importanti): procedure di urgenza per la presenza di disturbi della coscienza fino al coma; Aumento dell’escrezione urinaria di Ca: Soluzione salina isotonica: 300-500 ml/h fino a 3-4 l nelle 24h Corregge la riduzione del volume extracellulare e  la calciuria mediante  della filtrazione glomerulare e  del riassorbimento tubulare prossimale del Ca++ b) Diuretici dell’ansa (usati con cautela) 20-40 mg fino a 4 volte al dì deprimomo il riassorbimento del calcio

5. Emodialisi: nei pazienti con funzione renale compromessa 3. Inibitori del riassorbimento osseo: pamidronato: 60-90 mg/24h in Sol. Fis. 0,9% o glucosata al 5% in 15 mg/ora; effetto entro 24-36 ore dalla somministrazione calcitonina (2-8 U.I./kg ogni 6-8 ore i.m.o s.c.): si lega ai suoi recettori sugli osteoclasti e riduce la mobilizzazione del Ca++; ha un effetto rapido Glucocorticoidi: desametasone 4 mg X 2, idrocortisone 100 mg X 2 e.v per 5 giorni (riducono l’assorbimento intestinale del calcio, utilizzati nell’ipercalcemia da mieloma o da altre malattie ematologiche, l’effetto compare dopo alcuni giorni ) 5. Emodialisi: nei pazienti con funzione renale compromessa

nelle ipercalcemie croniche e moderate (< 12 mg/dl), la terapia medica è inesistente, anche se sono stati fatti alcuni tentativi con i bifosfonati e gli estrogeni nelle donne in menopausa.

5) Ipocalcemia CAUSE: Ipoparatiroidismo Sindrome da malassorbimento Insufficienza renale acuta e cronica Tutte le cause di osteomalacia e rachitismo Terapia diuretica protatta Aminoglicosidi Carenza di Vit D Ipomagnesiemia

Ipoparatiroidismo Condizione clinica data da un’isufficiente o assente increzione di PTH, con conseguente IPOCALCEMIA E IPERFOSFOREMIA Etiologia: idiopatico o primitivo Post-chirurgico infiltrativo (emocromatosi, sarcoidosi, amiloidosi..) da ipoMg grave da pregressa irradiazione del collo sindrome di Di George sindrome MEDAC: deficienza endocrina multipla autoimmune con candidosi mucocutanea

CLINICA i sintomi dipendono dall’entità e dalla velocità di riduzione del Ca++ plasmatico; IpoCalcemia acuta: Ipereccitabilità neuromuscolare: - parestesie periorali e alle estremità, - crampi muscolari: “mano ad ostetrico” - broncospasmo - stridore laringeo - crisi comiziali o tetaniche ESAME OBIETTIVO: (nelle forme latenti) Segno di Trousseau: rappresenta la risposta all’ischemia dei nervi mediano e ulnare Segno di Chvostek: effettuato sul nervo facciale, sulle parti molli della guancia

IpoCalcemia cronica: Alterazioni di tipo trofico a carico di cute, unghie, sistema pilifero e denti ECG: allungamento QT, onde T ampie, appuntite, simmetriche Sintomi psichici: depressione, ansia, labilità emotiva, perdita della memoria Complicanze: cataratta, calcificazioni dei gangli della base che possono spiegare i sintomi neurologicidi tipo extra-piramidale

DIAGNOSI storia clinica e sintomatologia; va sempre sospettato nei pazienti tiroidectomizzati che presentino formicolii, parestesie, crampi.. Importante la diagnosi differenziale con le altre cause di ipocalcemia

LABORATORIO: Ipocalcemia (tot e ionizzato), Iperfosforemia (> 4,5 mg/dl), ipoPTH, ipocalciuria Nell’ipoPTH completo la calcemia è < 5-6 mg/dl Nell’ipoPTH parziale è < 7-7,5 mg/dl Può essere associata ipoMg Valutare albuminemia Emogasanalisi ECG e se possibile EEG

Diagnosi differenziale delle tetanie: Sindrome da ipereccitabilità neuromuscolare Crisi epilettiche Crisi isteriche Tetano

TERAPIA Forme Acute: Sali di calcio (gluconato di Ca) e.v. Forme Croniche: Vitamina D e calcio (carbonato e citrato di Ca) per os Effetti Avversi: ipercalcemia e ipercalciuria Iperfosforemia: controllata con la dieta, o con l’assunzione dei comuni antiacidi che legano i fosfati a livello intestinale Ipomagnesiemia: va subito corretta con solfato di magnesio (1-2 g e.v.in 15 min, successivamente continuare l’infusione di circa 600 mg di magnesio nelle 24h, nello stesso flacone si può aggiungere calcio gluconato); pidolato di magnesio (100-200 mg per 3 volte al giorno per 7 giorni)

Trattamento d’urgenza della crisi ipocalcemica Crisi tetanica e ipocalcemia grave: procedure di urgenza , Calcio e.v. per prevenire gli spasmi laringei e le crisi convulsive, in caso di crisi comiziali è indicato l’uso di BDZ 2.Ipocalcemia sintomatica: Calcio gluconato per mantenere la calcemia tra 8 e 9 mg/dl, 1-2 fiale (10 ml al 10% contiene 90 mg di Ca) e.v in 10 min seguito dall’infusione di 15 mg/kg in 500-1000 ml di soluzione glucosata al 5% in 4-6 ore; monitorare Calcemia e Potassiemia ogni 2-4 ore; l’infusione va continuata fino alla scomparsa dei sintomi o fino a quando la calcemia raggiunge il valore di 8 mg/dl, contestualmente si può cominciare la somministrazione di Calcio per os (Ca carbonato o gluconato 200- 500 mg ogni 2 ore fino a raggiungere valori di calcio a limiti bassi della norma)

PRECAUZIONI PER L’USO DI SALI DI CALCIO: Aritmie, arresto cardiaco; Utilizzare con cautela in pazienti in terapia con digitale per il rischio di aritmie ventricolari (somministrazione più lenta o con monitoraggio ECG); Soluzioni contenenti Calcio non vanno miscelate a fosfato o bicarbonato a causa della precipitazione dei Sali.

Trattamento dell’ipocalcemia cronica Dieta ricca di Calcio; Supplementazione calcica (1-3 g/die): carbonato, lattato, gluconato, citrato di Calcio; Vit. D: calcitriolo 0,25- 2 mcg/die; In caso di ipercalciuria: associare un diuretico tiazidico che aumenta il riassorbimento tubulare renale del Calcio.