Analgesici o antinocicettivi Dolore complessa sensazione soggettiva che riflette un danno tessutale, potenziale o reale, unitamente alla risposta affettiva al danno stesso Analgesia: alterata risposta comportamentale al dolore, ovvero diminuita percezione degli stimoli dolorosi senza perdita di coscienza
Fasi funzionali del dolore Attivazione dei nocicettori Trasmissione dell’impulso attraverso le fibre nervose Attivazione ed integrazione del SNC
Classificazione patogenetica del dolore nocicettivo somatico viscerale neuropatico dolore psicogeno misto
Classificazione del dolore su base temporale transitorio acuto persistente e cronico
Classi di farmaci ad attività analgesica analgesici oppioidi antiinfiammatori non-steroidei (FANS) anestetici locali (generali) deprimenti del SNC (barbiturici, alcool, antipsicotici…) farmaci antidepressivi altre (cannabinoidi, gabapentina, nicotinici)
Alcaloidi dell’oppio (Papaver somniferum)
Morfina
Il cambiamento di configurazione in C-14 determina una drastica variazione della struttura tridimensionale Etorfina
Altri alcaloidi a struttura fenantrenica
Derivati della morfina e studi SAR OH fenolico in 3 OH in 6 Doppio legame in 7,8 Sostituente in 14 Sostituente in 17
OH fenolico in 3
OH in 6 e doppio legame in 7,8
Sostituente in 14 (14-ossi-derivati)
Sostituente in 17
Reazione di Diels Alder sulla tebaina
Altri derivati della morfina
Sintesi etorfina
Semplificazioni molecolari della morfina Derivati rigidi Derivati flessibili Regola della morfina si hanno proprietà analgesiche quando: anello aromatico legato ad un carbonio quaternario azoto terziario distante 2 C dal carbonio quaternario
Derivati del morfinano
Sintesi del racemorfano
Derivati benzomorfanici
Derivati 4-arilpiperidinici
Derivati fenilpropilamminici METADONE (6R) DESTROPROPOSSIFENE (2S,3R) (Liberen) TRAMADOLO (±)cis (Contramal)
Effetti farmacologici della morfina analgesia euforia depressione respiratoria miosi riduzione motilità gastro-intestinale effetto emetico tolleranza e dipendenza
Recettori oppioidi ed effetti funzionali ad essi associati m (MOR) d (DOR) k (KOR) Analgesia sopraspinale spinale periferica +++ ++ + Depressione respir. Miosi Riduz. motilità GI Euforia Disforia Sedazione Dipendenza fisica
Basi neurochimiche della dipendenza Sistema di autogratificazione
Oppioidi endogeni (endorfine) Encefaline Endorfine Dinorfine Endomorfine Nocicettina
E: oppioide endogeno (ad es. encefalina) Op: oppioide esogeno (ad es E: oppioide endogeno (ad es. encefalina) Op: oppioide esogeno (ad es. morfina) Nx: antagonista (ad es. naloxone) E’: metabolita inattivo di E derivante dall’azione di endopeptidasi (ad es. encefalinasi)
Oppioide: qualsiasi sostanza, sia endogena che esogena, che produce effetti morfino-simili, che vengono bloccati da antagonisti specifici come il naloxone Oppiaceo: sostanze farmacologicamente morfino-simili, strutturalmente correlabili alla morfina
Studi SAR sui peptidi oppioidi Tyr1 Phe4 inclusione D-amminoacidi o gruppi ingombranti carbossile terminale variazioni della stabilità conformazionale
Modello del recettore m (Beckett e Casy)
Modello di legame bimodale al recettore (Portoghese)