Pre-clinical experimental and theoretical studies to improve treatment and protection by charged particles ETHICS Proposta di nuovo esperimento Comprendere i meccanismi alla base dell’azione delle particelle cariche utilizzate in campo medico su cellule sane e ridurne le conseguenze sulla salute INFN CSN-V

Nuclear Physics European Collaboration Committee (NuPECC)- European Science Foundation (ESF) “Nuclear physics is a coin that has two sides: basic research and applications. Without basic research there would be little to be applied; applications resulting from basic research contribute to the wealth and health of society.” “Clinical implementation of biologically-optimised plans is often hampered by the uncertainties in radiobiology… The issue is even more severe with particle therapy…Radiobiology of charged particles may represent a major improvement of hadrontherapy compared to X-ray therapy”

Razionale scientifico e scopo del progetto L’applicazione terapeutica di fasci esterni di particelle cariche si è dimostrata molto efficace nel trattamento tumorale grazie alla loro migliore precisione balistica e alla più elevata efficacia radiobiologica rispetto alla radioterapia con fotoni. Le stesse proprietà radiobiologiche sono poi sfruttate dalla radioterapia con radionuclidi in cui particelle cariche a cortissimo range sono rilasciate da isotopi incorporatiprecisione balistica Tuttavia, notevoli incertezze sugli effetti sul tessuto sano di basse dosi di particelle cariche esistono sia nell’esposizione ai fasci esterni che in medicina nucleare, il che impedisce accurate stime di rischio. Si pensi, per esempio, ai recenti dati che mostrano una maggiore incidenza di complicazioni cardiovascolari in pazienti sottoposte al trattamento di tumori al seno, nonostante gli attuali piani di trattamento riducano sensibilmente la frazione di tessuto cardiaco esposto La necessità di accurate stime di rischio non si limita al campo medico ma è essenziale anche per la popolazione generale, esposta spesso a dosi croniche, come nel caso dell’inalazione di gas radon indoor Il progetto, pertanto, intende studiare i meccanismi alla base degli effetti biologici delle particelle cariche su cellule sane mirando allo sviluppo di strategie per minimizzare le conseguenze per la salute umana del loro impiego in campo medicoin campo medico

Evoluzione temporale dei centri di protonterapia nel mondo

Piano sperimentale  Verranno impiegati vari ioni e studiati gli effetti di dosi moderate/basse in cellule sane:  Una fase iniziale prevedrà l’impiego di linee cellulari rilevanti per specifici tessuti  Dallo studio meccanicistico in vitro si passerà poi ad affrontare le problematiche che risulteranno di maggiore rilevanza in vivo  Verrà considerato l’impatto di approcci quali dose-escalation (ipofrazionamento) per gli effetti che tale forma di trattamento può avere nella risposta del tessuto sano e nella comunicazione con le cellule tumorali (signalling cellulare, non- targeted effects, etc), anche in questo caso utilizzando inizialmente sistemi cellulari modello in vitro e, in prospettiva, modelli animali  Verranno considerate condizioni legate a trattamenti tipici della medicina nucleare, che prevedono esposizioni protratte con radioemettitori  e/o  di nuova generazione  A livello di interazione radiazione-materia, in questi scenari di esposizione diventano fondamentali le problematiche relative alla distribuzione non omogenea dei depositi energetici a livello spaziale e temporale, che richiederanno un’adeguata modellizzazione ed avanzate tecniche di bioimaging

WPs (provisional) WP.1: Effects on normal cells of charged particles in vitro WP.2: Targeted radiotherapy: radionuclide metabolic therapy WP.3: In vivo studies

Rilevanza e attualità del progetto in relazione alla mission INFN e alla ricerca nel campo Una delle missioni dell’Ente è la promozione della ricerca interdisciplinare: nel progetto confluiscono competenze ed obiettivi di fisica applicata (radiobiologia, fisica medica, dosimetria) e teorica (modellizzazione) Nell’ultimo piano triennale (pag. 89) si legge: «L’applicazione della fisica fondamentale alla salute dell’uomo e all’ambiente sta diventando un’esigenza primaria e riconosciuta della ricerca moderna». Viene in tale contesto riconosciuto un ruolo di primo piano alla radiobiologia ed alla necessità che essa si rapporti con la fisica medica operativa e la clinica In tal senso, il progetto prevede l’utilizzo di infrastrutture quali il CNAO ed il Polo Oncologico di Cefalù, mediante l’inclusione organica nel progetto di ricercatori dell’IBFM-CNR, la cui unità comprende, oltre ad un laboratorio di metodologie genomiche e cellulari, è specializzata nell’elaborazione di bioimmagini. Tali interazioni permetteranno una stretta associazione con il mondo della fisica medica e della clinica Parte integrante del progetto saranno, inoltre, i LNS, pionieri nel campo della protonterapia in Italia e dove sarà esplorata la possibilità di esperimenti, e i LNL, le cui facility di irraggiamento sono da anni impiegate in esperimenti di radiobiologia e in cui SPES permetterà, in prospettiva, la produzione di radioisotopi innovativi per applicazioni nel campo della diagnostica e della terapia

Expertise del gruppo, infrastrutture, collaborazioni internazionali/nazionali  Al progetto aderiscono gruppi che da anni svolgono attività di ricerca nell’ambito della biofisica delle radiazioni ionizzanti finanziata dalla CSNV, con particolari competenze nello studio degli effetti delle particelle cariche mediante tecniche all’avanguardia. All’interno delle Sezioni e dei Laboratori Nazionali coinvolti sono presenti infrastrutture idonee al raggiungimento degli obiettivi del progetto.  Una collaborazione organica a più livelli già esiste o è in fase di definizione con diverse istituzioni internazionali e nazionali: la Queen’s University, Belfast (UK), Strathclyde University of Glasgow (UK), Institute of Radiation Biology, Helmholtz Zentrum München (DE), Seconda Università degli Studi di Napoli (SUN), Laboratorio di Fisica Medica e Sistemi Esperti-IFO, Roma, e IRST, Meldola (FC)  Infrastrutture e tipologie di fasci impiegati:  - esposizioni acute (LNL, LNS, CNAO): p, He, 12 C, 16 O  - esposizioni protratte (ISS, LNL): He

Impatto della ricerca, Horizon 2020 e richieste ai servizi di Sezione Ricadute sono attese nel progresso della ricerca sullo studio dei meccanismi di base sulla interazione tra fasci di particelle cariche e sistemi biologici, complementare agli studi di ottimizzazione del trattamento tumorale condotti in altri progetti (vedi RDH) e in medicina nucleare (terapia radiometabolica), con il fine ultimo del miglioramento della radioprotezione del paziente Horizon 2020-Priority: “Scientific Excellence” data la partecipazione di competenze nazionali ed internazionali nei suddetti campi; “Societal Challenges”, Specific objectives: “Health” in quanto uno dei principali obiettivi del progetto consiste nella riduzione del rischio di conseguenze per la salute umana Horizon 2020-EURATOM Radiation Protection Gli argomenti trattati fanno parte delle priorità di ricerca identificate dalla SRA di MELODI (piattaforma di ricerca europea nel campo delle basse dosi di RI) Ogni Sezione valuterà le richieste ai propri servizi sulla base delle proprie esigenze e di come esse siano funzionali al progetto.

A livello nazionale il progetto attualmente annovera le seguenti unità:  Sezioni (Responsabili) FTE NA (L.Manti) Responsabile nazionale 2.0 (+2.0 da associazioni in corso) Roma1-Gr.coll.Sanità (M.A. Tabocchini) 3.0 PV (F.Ballarini) 2.7 LNL (R.Cherubini) 2.0 LNS (G.Russo) 1.0 AQ (L.Palladino) 2.0 Totali 11.7 (+ 2.0 nel 2015) Per ottimizzare le risorse e garantire la sostenibilità del progetto, esso sarà articolato in un congruo numero di Work Packages (WP) in via di definizione Un dettagliato risk assessment sarà previsto per garantire il raggiungimento delle milestone fissate, intervallate da dettagliati deliverable. Richieste finanziarie (ripartite per WP) nell’ordine di 250 k€/anno Fattibilita' e sostenibilita’ del progetto: manpower, risk assessment, financial plan

Unità di Napoli Lorenzo Manti RU 70% Gianfranco Grossi PO 80% Francesca Perozziello dottoranda 30% Luigi Campajola Tecnologo EP 20% E’ in corso l’associazione all’INFN di una specializzanda in Fisica Sanitaria (Università di Napoli) e di ricercatori del CNR-IBFM, Cefalù (PA) Mafalda Boccia Specializzanda 50% Valentina Bravatà Ricercatore TD 50% Francesco P. Cammarata Ricercatore TD 50% Luigi Minafra Ricercatore TD 50%