Emanuele Miraglia del Giudice 12 Maggio 2016 INFLUENZA DELL’AMBIENTE SULLA PREDISPOSIZIONE ALL’OBESITA’ INFANTILE 11° Corso di Formazione Continua in Pediatria Emanuele Miraglia del Giudice Seconda Università degli Studi di Napoli Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica

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Sovrappeso+obesità per regione, bambini di 8-9 anni della 3a primaria, OKkio alla SALUTE 2012 Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Malattia Multifattoriale 40-70% Genotipo Ambiente Obesità Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Interaction between Genes and Environment Spontaneous mutation rate 0.5% /1 million years: in 10,000 years ~ 0.005% mutations In 200 years Major changes in diet and lifestyle ENVIRONMENT Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Teoria del “Genotipo Risparmiatore” I geni predisponenti all’obesità determinano un vantaggio adattativo per la sopravvivenza Essi incrementano la quantità di calorie immagazzinate come grassi durante i periodi di carestia Quando il cibo è abbondante e l’attività fisica ridotta, questi geni si esprimono nel fenotipo obesità Neel, J.V. (1962). Am. J. Hum. Genet. 14, 352–353

Effetto interazione GENOTIPO-AMBIENTE Predisposizione all’obesità Resistenti Predisposti BMI Ambiente Obesogenico Ambiente Restrittivo Adattato da Ravussin and Bouchard, 2000 Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Maternal nutrition and risk of obesity in offspring: The Trojan horse of developmental plasticity Relazione tra peso alla nascita e propensione a sviluppare obesità da adulti Biochim Biophys Acta. 2014 Mar;1842(3):495-506. Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

How Early Should Obesity Prevention Start? Probabilità di essere obeso a 8 anni di vita in base alla combinazione di 4 fattori di rischio prenatali o postnatali N Engl J Med 2013 Dec 5;369(23):2173-5. Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

William Ogilvy Kermack «The Health of the child is determined by the environmental conditions existing during the first years of life.» «The figures behave as if the expectation of life was determined by the conditions which existed during the child’s earlier years.» Lancet 1933 Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

May 7, 1945 when Holland was liberated from the occupation. Dutch famine winter lasted 6 months, from November 1944- when nazis imposed transport embargo on west Holland until May 7, 1945 when Holland was liberated from the occupation. Strong evidence for critical stages of development in several physiological systems Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Dutch Hunger Winter: Calories Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Birth Cohorts Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Adult Obesity Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

IL PROGRAMMING NUTRIZIONALE Le cellule umane sono plastiche durante il loro precoce sviluppo e sono modificate dall’ambiente Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

IL PROGRAMMING NUTRIZIONALE Molti feti umani devono adattarsi ad un limitato o ad un eccessivo apporto di nutrienti e nel far ciò permanentemente modificano la loro fisiologia ed il loro metabolismo Tali cambiamenti programmati sono l’origine di molte malattie croniche con esordio anche tardi nella vita quali L’obesità il diabete, l’ipertensione, la malattia coronarica e l’ictus Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

BOLLETTINO METEREOLOGICO Il periodo prenatale è uno dei più plastici che esistono ed è giusto che sia così dal punto di vista evoluzionistico La plasticità durante la vita intrauterina fa in modo che tutte le specie animali possano ricevere una specie di BOLLETTINO METEREOLOGICO dalle loro madri che li prepari al tipo di ambiente e di mondo nel quale dovranno sopravvivere Obesity Reviews, 2007, 8, 45-49 Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

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Il concetto di Developments origin of Health and disease (DOHaD) suggerisce che l’azione di uno stimolo o di un insulto durante il periodo di vita in utero o nelle primissime epoche di vita dopo la nascita possa produrre l’alterazione programmata nella struttura e/o funzione di organi e tessuti predisponendo l’individuo a patologie nelle epoche successive della vita. Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

L’epigenetica ci può aiutare a capire almeno in parte i meccanismi alla base del programming nei primi 1000 giorni dopo il concepimento. Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Le modificazioni epigenetiche producono un cambiamento nell’espressione di determinati geni (nel senso dell’aumento o della riduzione) che non sono spiegate da cambi nelle sequenze dei geni stessi. Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

EPIGENETICA IL NOSTRO FENOTIPO (QUELLO CHE SIAMO FISICAMENTE NELLE NOSTRE CAPACITA’, FUNZIONI E COMPORTAMENTO) ANCHE SE DERIVA PRINCIPALMENTE DAL NOSTRO “PROGRAMMA” GENETICO È DETERMINATO ANCHE DALL’EPIGENETICA. L’EPIGENETICA È LO STUDIO DEI FATTORI CHE DETERMINANO CAMBIAMENTI STABILI ED EREDITABILI, TALVOLTA REVERSIBILI, NELL’ESPRESSIONE DEI GENI SENZA CAMBIAMENTI NELLA SEQUENZA ORIGINALE DEL DNA Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

DNA Methylation & Histone Modifications Form the Epigenetic Code Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Methylation of Cytosine DNA Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Genetics and epigenetics of obesity CpG pattern di metilazione e regolazione dell’espressione genica Maturitas. 2011 May;69(1):41-9. Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans Differenze nella metilazione di IGF2 tra pazienti esposti alla carestia olandese del 44/45 e loro fratelli Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Nov 4;105(44):17046-9. Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

How Early Should Obesity Prevention Start? Probabilità di essere obeso a 8 anni di vita in base alla combinazione di 4 fattori di rischio prenatali o postnatali N Engl J Med 2013 Dec 5;369(23):2173-5. Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

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“Nutrigenomica: studio della capacità di alcuni nutrienti di influenzare attraverso meccanismi epigenetici, l’espressione di alcuni geni” Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Epigenetic effects of human breast milk Nutrients. 2014 Apr 24;6(4):1711-24. Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

ENDOCRINE DISRUPTING CHEMICALS (EDCs) Diossine Ftalati Policlorobifenili (PCBs) Idrocarburi poliaromatici Furani Pesticidi Xenoestrogeni BISFENOLO A F. Di Mauro, E. Miraglia del Giudice, L. Perrone – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica, SUN

Bisfenolo A (BPA) Che cos’è? Il BPA è stato sintetizzato dal russo A.P. Dianin nel 1891 come estrogeno sintetico Composto chimico costituito da due anelli fenolici, prodotto durante la reazione tra fenolo e acetone F. Di Mauro, E. Miraglia del Giudice, L. Perrone – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica, SUN

Bisfenolo A (BPA) Principalmente utilizzato per produrre plastica policarbonato e resine epossidiche, è apprezzato per le sue capacità di durezza e resistenza F. Di Mauro, E. Miraglia del Giudice, L. Perrone – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica, SUN

Comuni utilizzi del Bisfenolo A Sigillanti dentali Occhiali CD e DVD Contenitori per alimenti,biberon e bottiglie di acqua Policarbonato per la produzione di tubi per l'acqua Dispositivi medici F. Di Mauro, E. Miraglia del Giudice, L. Perrone – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica, SUN

Bisfenolo A (BPA) Fattori che influenzano il passaggio del BPA negli alimenti: Durata e temperatura di riscaldamento durante la fase di inscatolamento Contatto con composti acidi o basici Elevati livelli di NaCl o oli vegetali F. Di Mauro, E. Miraglia del Giudice, L. Perrone – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica, SUN

Rientra tra i cosiddetti “ENDOCRINE DISRUPTING CHEMICALS” Bisfenolo A (BPA) Rientra tra i cosiddetti “ENDOCRINE DISRUPTING CHEMICALS” F. Di Mauro, E. Miraglia del Giudice, L. Perrone – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica, SUN

ENDOCRINE DISRUPTING CHEMICALS (EDCs) “Sostanze esogene che interferiscono con la produzione, il rilascio, il trasporto, il metabolismo, il legame, l’azione o l’eliminazione degli ormoni naturali dell’organismo responsabili del mantenimento dell’omeostasi e della regolazione dei processi di sviluppo” U.S. Environmental Protection Agency F. Di Mauro, E. Miraglia del Giudice, L. Perrone – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica, SUN

ENDOCRINE DISRUPTING CHEMICALS (EDCs) Sostanze con la capacità di agire in modo ormono-mimetico e/o di interferire a vario livello, in senso stimolatorio o inibitorio, sui pathways biochimici intracellulari e sugli stessi recettori nucleari e complessi di trascrizione genica, che modulano la risposta di vari tessuti ed organi agli ormoni stessi F. Di Mauro, E. Miraglia del Giudice, L. Perrone – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica, SUN

Bisfenolo A (BPA) Vari studi hanno associato l’esposizione precoce Al BPA con: Cancro della Prostata Cancro della mammella Pubertà precoce Cardiopatie Epatopatie Diabete Endometriosi Complicanze metaboliche dell’obesità legate all’incremento dell’insulino resistenza F. Di Mauro, E. Miraglia del Giudice, L. Perrone – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica, SUN

Bisfenolo A (BPA) Il 25/11/2010 l’Europa mette al bando i biberon con Bisfenolo La produzione di biberon con Bisfenolo A è vietata dal 1° Marzo 2011, mentre la loro commercializzazione dal 1° Giugno 2011 F. Di Mauro, E. Miraglia del Giudice, L. Perrone – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica, SUN

e misura di circonferenza della vita e BMI a 4 anni di vita Prenatal bisphenol a urine concentrations and early rapid growth and overweight risk in the offspring Associazione tra livelli di esposizione al Bisfenolo A durante la gravidanza e misura di circonferenza della vita e BMI a 4 anni di vita Epidemiology. 2013 Nov;24(6):791-9 Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Early-Life Bisphenol A Exposure and Child Body Mass Index: A Prospective Cohort Study Environ Health Perspect. 2014 Nov;122(11):1239-45. Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Hepatic DNA methylation modifications in early development of rats resulting from perinatal BPA exposure contribute to insulin resistance in adulthood Diabetologia. 2013 Sep;56(9):2059-67 Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Hepatic DNA methylation modifications in early development of rats resulting from perinatal BPA exposure contribute to insulin resistance in adulthood Diabetologia. 2013 Sep;56(9):2059-67 Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Hepatic DNA methylation modifications in early development of rats resulting from perinatal BPA exposure contribute to insulin resistance in adulthood Diabetologia. 2013 Sep;56(9):2059-67 Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Modifiche acquisite nel funzionamento dei geni (epigenetiche) possono essere trasmesse alla prole? Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Increased Adiposity in Adults Born Preterm and Their Children Figli di genitori nati a termine o pretermine PLoS One. 2013 Nov 20;8(11):e81840. Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Epigenomics, gestational programming and risk of metabolic syndrome Int J Obes (Lond). 2015 Apr;39(4):633-41. Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

What a general paediatrician needs to know about early life programming Arch Dis Child. 2015 Nov;100(11):1058-63. Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Effects of maternal surgical weight loss in mothers on intergenerational transmission of obesity J Clin Endocrinol Metab. 2009 Nov;94(11):4275-83. Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Differential methylation in glucoregulatory genes of offspring born before vs. after maternal gastrointestinal bypass surgery Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jul 9;110(28):11439-44. Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

Obesity and Bariatric Surgery Drive Epigenetic Variation of Spermatozoa in Humans 23, 1-10, Febbraio 2016 Emanuele Miraglia del Giudice – Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica - Seconda Università degli Studi di Napoli

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