Gianni Bona, Roberta Ricotti Napoli, 12 Maggio 2016 … & Prevenzione Gianni Bona, Roberta Ricotti Clinica Pediatrica, Università degli Studi del Piemonte Orientale, NOVARA

dalla NASCITA alla CRESCITA ed EFFETTI PLEIOTROPICI AGENDA CENNI di FISIOLOGIA CUT-OFF e PREVALENZA PROFILASSI: dalla NASCITA alla CRESCITA VITAMINA D ed EFFETTI PLEIOTROPICI CONCLUSIONI

80-90% 1,25-OH vitamina D3: maggiormente attiva 25-OH vitamina D3 Origine steroidea Metabolismo della VITAMINA D E’ la principale sorgente! 80-90% 1,25-OH vitamina D3: maggiormente attiva vitamina D3 o colecalciferolo La Vitamina D è ottenuta principalmente (80-90%) dalla conversione del 7-deidro-colesterolo (di origine steroidea) a livello cutaneo dopo esposizione solare a radiazione ultravioletta B dei raggi solari (UVB, lunghezza d’onda tra 280 e 315 nm). La forma di Vitamina D biologicamente attiva, ovvero 1,25-di-idrossi-vitamina D (1,25(OH)2D), ne deriva da successive idrossilazioni (dapprima a livello epatico e poi a livello renale). Le due importanti forme nelle quali si può trovare la Vitamina D: D3 (colecalciferolo) -> derivante dal colesterolo, sintetizzato dagli organismi animali; D2 (ergocalciferolo) -> di provenienza vegetale. 25-OH vitamina D3

Nelle cellule nucleate di quasi tutti i tessuti umani Recettore Nelle cellule nucleate di quasi tutti i tessuti umani viene espresso il recettore della Vitamina D, membro della famiglia dei recettori degli ormoni steroidei. Circa il 3% del genoma umano è sotto il controllo dei metaboliti della Vitamina D. Holick MF. N Engl J Med, 2007; 357:266-81 Bouillon R et al. Endocr Rev, 2008; 29:726-76

Ramagopalan SV et al. Genome Res, 2010; 20:1352-60 Si sono riconosciuti circa 2776 loci genici sotto il controllo del recettore nucleare della Vitamina D, con variazioni in espressione di circa 229 geni in risposta ai livelli di Vitamina D (di cui, geni associati ad autoimmunità). Figura: polimorfismi genici altamente conservati (“ancestral allele A”) si descrivono nelle aree geografiche dove nasce la storia dell’uomo; variazioni nei polimorfismi genici (“derived allele”) caratterizzano le aeree di migrazione dell’uomo; l’ipotesi: influenza ambientale (ad esempio, esposizione solare, alimentazione).

10-20% 80-90% Osso Paratiroidi Cellule del sistema immune Dobnig H. Journal of the Neurological Sciences, 2011; 311:15–18 10-20% 80-90% Negli ultimi anni sono state descritte numerose azioni extra-scheletriche della vitamina D; un simile ruolo trova plausibilità biologica nel riscontro ad ampio spettro del recettore nucleare specifico della Vitamina D (VDR) e dell’enzima 1-alfa-idrossilasi, capace di sintesi autocrina di calcitriolo indipendentemente dalla modulazione del paratormone (PTH). E’ l’attività della 1-αlfa-idrossilasi a livello renale ad essere regolata dal PTH. Osso Paratiroidi Cellule del sistema immune Cheratinociti Endotelio Cellule muscolari lisce vascolari Encefalo Adipociti Ovaio e Cervice uterina Prostata Pancreas e fegato Polmone Intestino Placenta DOVE? J Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2008;

Pochi alimenti contengono naturalmente la Vitamina D! 10-20% J Clin Endocrinol Metab, July 2011; 96(7):1911-1930 FUNGHI & LIEVITI Ergosterolo Olio di fegato di merluzzo La quantità di vitamina D (sia colecalciferolo_Vitamina D3 di origine animale, sia ergocalciferolo_Vitamina D2 di origine vegetale) contenuta negli alimenti (10-20%) è del tutto insufficiente a coprirne il fabbisogno. Salmone fresco Salmone fresco, da vivaio Salmone in scatola Sardine in scatola Sgombro in scatola Tonno in scatola Funghi freschi Funghi essiccati al sole Tuorlo d’uovo

VITAMINA D 80-90% «Vitamin D winter» «Vitamin D winter» La zona geografica nella quale avviene la sintesi di Vitamina D anche nei mesi invernali è quella compresa tra 37° Nord e 37° Sud. Le zone al di sopra e al di sotto rientrano nella zona a rischio di ipovitaminosi D (“Vitamin D winter”). L’Italia è compresa nella “Vitamin D winter area”, tranne l’estrema parte sud-orientale della Sicilia e le isole Pelagie. «Vitamin D winter» 80-90% Baroncelli GI et al. Profilassi dell’ipovitaminosi D nel lattante e nel bambino

Fattori individuali Fattori ambientali Stagione: In inverno: minima/nulla sintesi di Vitamina D. Ora del giorno: Intorno alle ore 12.00: massima sintesi di Vitamina D. Latitudine: Minore è la latitudine, maggiore è la sintesi di Vitamina D. Altitudine: Maggiore è l’altitudine, Inquinamento atmosferico Colore della pelle: I soggetti di pelle scura necessitano di un tempo 5-10 volte maggiore di esposizione solare rispetto ai soggetti di pelle chiara per raggiungere gli stessi valori di Vitamina D. Superficie corporea esposta Filtri solari: SPF 8: ↓ sintesi del 92.5%; SPF 15: ↓ sintesi del 99.0%. Età: In bambini ed anziani: ↓ 7-deidrocolesterolo cutaneo. Meno spessa membrana basale in bimbi e anziani, meno prodotto 7 deidrocolesterolo. Vitamin D binding protein diversa affinità nei neri, maggiore disponibilità della 25 OH VitD, diverso cut off. Soggetti con vitiligine, maggiori protezioni solari e quindi meno vitamina D. Sun Protector Factor = SPF. Holick. New Engl J Med, 2007

I Pediatri dovrebbero informare: Pediatrics 2012 I Pediatri dovrebbero informare: circa i rischi correlati all’esposizione ai raggi UV e promuovere le attività al coperto per limitare l’esposizione durante le ore di massimo irraggiamento solare (10.00 - 16.00 h); circa l’importanza dei filtri solari con un Sun Protector Factor minimo di 15 (da applicare ogni 2 ore), quando si espone al sole un bambino o adolescente. Sun exposure outside of peak sun times (10:00 AM to 3:00 PM in the spring, summer, and fall) has a limited impact on the cutaneous synthesis of vitamin D. Gilaberte Y et al. 2014

Deficienza Insufficienza Sufficienza AAP IOM ES ESPGHAN Livelli di VITAMINA D Deficienza Insufficienza Sufficienza AAP < 20 ng/mL - ≥ 20 ng/mlL IOM ≥ 20 ng/mL ES 20-29 ng/mL ≥ 30 ng/mL ESPGHAN Society for Adolescent Health & Medicine British Paediatric & Adolescent Bone Group < 10 ng/mL 10-19 ng/mL

Livelli di VITAMINA D Eur J Pediatr, 2015 < 10 ng/mL Baroncelli GI et al. Profilassi dell’ipovitaminosi D nel lattante e nel bambino

cut-off per ES cut-off per IOM Eur J Pediatr, 2015 PREVALENZA di OSTEOMALACIA Nessuna evidenza per 25OHD >30 ng/mL I cut-off nascono da studi circa la prevalenza di osteomalacia in base ai livelli di vitamina D su casistica adulta (675 soggetti, età media 58 aa, rischio soprattutto se > 6 ng/mL). cut-off per ES 2.5% dei pazienti con 25OHD < 20 ng/mL cut-off per IOM Priemel M et al. JBMR, 2009 Lips P. Endocr Rev, 2001

< 10 ng/mL Eur J Pediatr, 2015 Vitamin D and dietary calcium deficiency, which in combination cause bone demineralisation, as nutritional rickets in children and osteomalacia in adults. Munns CF et al. Horm Res Paediatr, 2016

Vitamin D and dietary calcium deficiency, which in combination cause bone demineralisation, as nutritional rickets in children and osteomalacia in adults. I bambini alimentati con allattamento al seno esclusivo prolungato non sottoposti a profilassi con vitamina D, di colore, scarsamente esposti alla luce solare (ad esempio per motivi culturali o per prolungata istituzionalizzazione) sono particolarmente a rischio di sviluppare rachitismo carenziale. Nei paesi industrializzati la maggior parte dei casi descritti di rachitismo carenziale interessano bambini adottati o figli di immigrati. Hogler W, Munns CF. Lancet, 2016 Munns CF et al. Horm Res Paediatr, 2016

IPOVITAMINOSI D The aim of the present study is to summarize existing literature on vitamin D levels in adults in different continents and different countries worldwide. The best determinant of vitamin D status is the serum concentration of 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D). Most investigators agree that serum 25(OH)D should be higher than 50 nmol/l, but some recommend higher serum levels. Traditional risk groups for vitamin D deficiency include pregnant women, children, older persons, the institutionalized, and non-western immigrants. This chapter shows that serum 25(OH)D levels are not only suboptimal in specific risk groups, but also in adults in many countries. Especially, in the Middle-East and Asia, vitamin D deficiency in adults is highly prevalent. Europa: i valori di 25(OH)D sierica erano maggiori nel Nord Europa rispetto al Sud Europa e nell’Ovest Europa che nell’Est Europa. Ci si aspetterebbe il contrario in base alla prevalenza di sole e raggi UV durante l’anno. Ciò potrebbe essere dovuto al maggior consumo di olio di fegato di merluzzo nei paesi scandinavi e alla pelle più scura nell’area mediterranea. Medio-Oriente: status di vitamina D molto scarso, alto tasso di rachitismo, forte relazione con l’abbigliamento (studi in Turchia e Giordania) e con il prolungato allattamento al seno senza supplementazione. Africa: bassi livelli di 25(OH)D sono stati osservati in Algeria in donne gravide, in Egitto, in Etiopia. In Sud Africa lo status di vitamina D era generalmente adeguato. Alto tasso di rachitismo dovuto a pelle scura e deficit di calcio. Studies from Africa show in general adequate or even high mean serum 25(OH)D levels. Population-based data are not available. The studies from Tanzania and Guinea-Bissau showed a serum 25(OH)D of 87 and 78 respectively in tuberculosis patients. In a study in Gambian rural women, serum 25(OH)D was 91 nmol/l.37 A lower serum 25(OH)D was measured in Tunesia with a mean level of 35 nmol/l in veiled and 43 nmol/l in non-veiled women. Russia-Asia: bassi livelli osservati in pz con frattura di anca e controlli di età simile in Russia asiatica. Bassi livelli in Mongolia con livelli molto bassi in bambini rachitici e donne gravide. Bassi livelli trovati in uno studio di popolazione in ragazze cinesi tra 12 e 15 anni in inverno. Bassi livelli in India soprattutto nelle donne. Situazione migliore in Malesia e Giappone. Oceania: anche se in Oceania c’è un clima molto soleggiato, i livelli medi in uno studio su donne anziane in casa di riposo mostrava valori <20 ng/mL. In individui di età ≥60 anni i livelli medi erano più alti in Australia piuttosto che nell’isola di Tasmania. Uno studio su 342 volontari in Nuova Zelandia mostrava grandi variazioni in base alla stagione. America Nord: NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey): stato di vit D dal 2005 al 2006: livelli medi in 4495 individui era 19.9; 20 nei maschi e 19.8 nelle femmine. Studi NHANES precedenti mostravano livelli medi di 30 tra 1988 e 1994 e di 24 tra 2001 e 2004. → riduzione livelli vit D in popolazione americana (aumento BMI, riduzione consumo di latte, aumento protezione solare)! Alti livelli in California (sole!).

IPOVITAMINOSI D

Italia valori ng/mL 18

In queste patologie viene prospettato un utilizzo dellla vitamina D, a scopo terapeutico e/o profilattico, anche se, in linea generale, dobbiamo considerare che, pur trattandosi di ricerche molto interessanti, e che aprono sicure prospettive di utilizzo della vitamina D, al momento sono necessari studi su piu ampie casistiche prima di trarre conclusioni definitive su un nesso di causalita tra deficit di vitamina D ed insorgenza di tali condizioni patologiche. Sulla base di queste considerazioni, nell’utilizzo della vitamina D, oggi considerata dall’AIFA un “sorvegliato speciale” per il progressivo aumento della sua prescrizione, spetta al pediatra seguire un approccio caratterizzato essenzialmente dal buon senso, suggerendo un trattamento con vitamina D solo nei casi in cui vi e un ragionevole motivo che ne supporti l’utilizzo in base alle evidenze scientifiche. A questo proposito, la Consensus fornisce le conoscenze piu aggiornate sui vari aspetti della vitamina D ed offre al pediatra tutti gli elementi per un uso clinico ragionato della vitamina D nella pratica clinica di tutti i giorni.

1,25OH2VD Kovacs CS. Ann Rev Nutr, 2012 In utero il feto è completamente dipendente dalla madre per quanto riguarda i livelli di Vitamina D. La 25(OH) Vitamina D attraversa la placenta e raggiunge la circolazione fetale. L’emivita della 25(OH) Vitamina D è di circa 2-3 settimane, così il neonato è in grado di mantenere sufficienti livelli di Vitamina D per alcune settimane successive alla nascita. Women often consume more calcium during pregnancy. But the main adaptation is a doubling in the efficiency of intestinal calcium absorption, mediated in part by a rise in calcitriol but also likely due to effects of prolactin, placental lactogen, estradiol, and other factors. Bone turnover increases modestly during pregnancy, with net turnover being neutral or slightly negative (i.e., loss of bone). Renal calcium excretion increases, and hypercalciuria often occurs. This results from increased intestinal calcium absorption (absorptive hypercalciuria) combined with the effects of low PTH to reduce renal calcium reabsorption, and high calcitonin to promote calciuresis. Women often consume more calcium during lactation. But intestinal calcium absorption promptly falls to normal after parturition, mediated in part by the fall in calcitriol to normal, the loss of placental lactogen, the reversal from hyperestrogenemia during pregnancy to hypoestrogenemia during lactation, and possibly other factors. Bone turnover increases markedly during lactation with uncoupling of bone formation and resorption. The kidneys actively conserve calcium, as demonstrated by a decrease in renal calcium excretion that often results in hypocalciuria. This is probably due to the actions of parathyroid hormone-related protein to stimulate calcium reabsorption in the kidney tubules. The breast is a central regulator of skeletal demineralization during lactation. Suckling and prolactin both inhibit the hypothalamic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) pulse center, which in turn suppresses the gonadotropins [luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH)], leading to low levels of the ovarian sex steroids (estradiol and progesterone). Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) production and release from the breast is controlled by several factors, including suckling, prolactin, and the calcium receptor. PTHrP enters the bloodstream and combines with systemically low estradiol levels to markedly upregulate bone resorption. Increased bone resorption releases calcium and phosphate into the bloodstream, which then reaches the breast ducts and is actively pumped into breast milk. PTHrP also passes into milk at high concentrations, but whether swallowed PTHrP plays a role in regulating calcium physiology of the neonate is unknown. Calcitonin (CT) may inhibit skeletal responsiveness to PTHrP and low estradiol, as its absence (in mice) leads to a doubling of skeletal losses during lactation. Kovacs CS. Ann Rev Nutr, 2012

400 IU/d 1000-2000 IU/d

* * p<0.0001 Methods: We randomly enrolled 62 neonates, born at term and appropriate for gestational age. Thirty two were born from Italian mothers with fair skin (FS) and 30 from non-Caucasian mothers (North African, African, Asian and Latin American): 10 with light olive/light brown (LOB) and 20 with medium brown/black skin (MBB). Vitamin D was measured in the cord blood at birth and in neonatal serum during metabolic screening. All mothers were considered adequately supplemented (circa la metà per ciascun gruppo), with an intake of 400 IU vitamin D per day as recommended by The Institute of Medicine. TABLE 2. Differences according to maternal supplementation, were shown only in the MBB group (p < 0.01) with higher vitamin D levels in cord blood and neonatal serum with supplementation. No differences with the FS and LOB groups were found. In cord blood, 25OHD levels were higher in FS than LOB (p < 0,004) and MBB (p < 0.04) regardless of maternal supplementation. Neonates FS with no supplementation during pregnancy, showed vitamin D levels higher than unsupplemented LOB and MBB neonates (p < 0.05). No differences were found in case of maternal supplementation in pregnancy. The mean vitamin D levels in all subjects were: 21.4 ± 11 ng/mL on cord blood and 14.9 ± 7 ng/mL in neonatal serum. Newborn FS showed higher vitamin D levels in cord blood when compared to LOB and MBB, and higher levels in neonatal serum when compared to LOB. 25OHD values were higher in cord blood and neonatal serum in subjects supplemented with Vitamin D (400 UI/day). Figura - CORRELAZIONE MADRE (numero 450 – circa 70% Italiane) -NEONATO: rimane correggendo per stagione, etnia, fototipo e peso neonatale (p<0.0001; r=0.668).

Maternal 25OHD as a predictor of bone mass in offspring ! Each additional 10 nmol/L of maternal 25OHD is associated with an additional increase of total body bone mineral content and area, and bone mineral density in offspring at 20 years of age . Methods: This longitudinal, prospective study investigated the association between maternal vitamin D status and peak bone mass of offspring in 341 mother and offspring pairs in the Western Australian Pregnancy Cohort (Raine) Study. Maternal serum samples collected at 18 weeks gestation were assayed for 25‐hydroxyvitamin D (25OHD). Outcomes were total body bone mineral content (BMC) and bone mineral density (BMD) measured by dual‐energy X‐ray absorptiometry in offspring at 20 years of age. Fig1. After adjustment for season of maternal blood collection and sex and age at DXA of offspring (Model 1), maternal serum 25OHD (as a continuous variable) was a significant predictor of total body BMC in offspring at 20 years of age, with each additional 10 nmol/L of maternal 25OHD associated with an additional 37.6 (95% confidence interval [CI], 16.0–59.2) g of BMC. Further adjustment for maternal factors (Model 2) and offspring factors (Model 3) attenuated the association, but it remained significant, with differences of 27.1 (95% CI, 6.0–48.3) g and 19.2 (95% CI, 5.6– 32.7) g per 10 nmol/L of 25OHD, respectively. When bone area was further adjusted in the model, the difference in bone and body size–adjusted BMC was 13.8 (95% CI, 1.5–26.2) g per 10 nmol/L of 25OHD. Maternal 25OHD was also significantly associated with total body BMD in the offspring, with each additional 10 nmol/L of 25OHD associated with an additional 6.7 (95% CI, 1.1–12.3)mg/cm2 of BMD in the minimally adjusted model (Model 1), 6.7 (95% CI, 0.9–12.4) mg/cm2 further adjusted for maternal factors (Model 2) and 4.6 (95% CI, 0.1–9.1) mg/cm2 further adjusted for offspring factors (Model 3). Maternal 25OHD was positively associated with total body bone area in the minimally adjusted model (Model 1), with each 10 nmol/L of 25OHD associated with an additional 17.9 (95%CI, 7.2–28.6) cm2 of bone area, but after further adjustment for maternal factors (Model 2) and offspring factors (Model 3), the association was no longer significant. Model 2 (maternal factors further adjusted model): Model 1 plus maternal education, parity, ethnic origin, mother’s height and weight before pregnancy; Model 3 (offspring factors further adjusted model): Model 2 plus offspring birth weight; and offspring height, lean mass and fat mass at 20 years. BMC: bone mineral content; BMD: bone mineral density. Maternal 25OHD as a predictor of bone mass in offspring ! Kun Zhu et al. Journal of Bone and Mineral Research, 2014

Vitamin D deficiency in pregnant women is associated with lower peak bone mass in their children ! In the 132 offspring whose mothers were vitamin D–deficient (25OHD <50 nmol/L) at 18 weeks gestation, total body BMC and BMD were lower than in the offspring of women whose serum 25OHD concentrations were 50 nmol/L or higher, with significant differences in all three models. In Model 1 total body BMC Model 1 (which accounted for seasonality, sex and age of offspring at time of DXA), maternal vitamin D deficiency was associated with 5.5% lower (estimated mean SE: 280033 versus 295426 g, p<0.001) and 2.4% lower total body BMD (10488 versus 10747 mg/cm2, p 0.019). In Model 2, which further adjusted for maternal factors including maternal height, parity, and ethnicity, maternal vitamin D deficiency was associated with 3.7% lower total body BMC (282932 versus 293525 g, p 0.012) and 2.4% lower total body BMD (10499 versus 10747 mg/cm2, p 0.030). In Model 3, which further adjusted for offspring factors, maternal vitamin D deficiency was associated with 2.7% lower total body BMC (284620 versus 292416 g, p 0.004) and 1.7% lower total body BMD (10537 versus 10715 mg/cm2, p 0.043). Total body bone area was significantly lower in offspring of vitamin D–deficient mothers after adjustment for seasonality and sex and age at DXA of offspring (Model 1), or when both maternal and offspring factors were further adjusted in the model (Model 3), but not in the maternal factors additionally adjusted model (Model 2). Kun Zhu et al. Journal of Bone and Mineral Research, 2014

NATO a TERMINE 400 IU/d Fino a 1000 IU/d Fin dai primi giorni di vita … NATO a TERMINE In allattamento AAP 400 IU/d IOM 600 IU/d ES 1400-1500 IU/d, se LM esclusivo: 4000-6000 IU/d ESPGHAN Si raccomanda la profilassi con vitamina D in tutti i bambini indipendentemente dal tipo di allattamento. Infatti, il latte materno contiene quantità di vitamina D insufficienti per la prevenzione del deficit di vitamina D. D’altra parte un bambino alimentato con allattamento artificiale, considerando il fabbisogno idrico ed il contenuto di vitamina D delle formule (circa 400 UI/l), e in grado di assumere un litro di latte formulato solo quando raggiunge un peso di circa 5-6 Kg, quindi alcuni mesi dopo la nascita. Inoltre, al raggiungimento di tale peso, i lattanti vengono generalmente divezzati con riduzione della quota di latte formulato assunto. IOM ES AAP ESPGHAN 400 IU/d Fino a 1000 IU/d

Fin dai primi giorni di vita … NATO PRETERMINE Peso < 1500 gr 200-400 IU/d Peso > 1500 gr 400-800 IU/d Fino ad un’età post-concezionale di 40 settimane, poi secondo le raccomandazioni dei nati a termine

Dose settimanale o 18,000-30,000 IU/mese 600-1000 IU/d Dose settimanale o 18,000-30,000 IU/mese IOM ES Da Novembre ad Aprile In adolescenza AAP 400 IU/d L’apporto giornaliero raccomandato di vitamina D dopo il primo anno fino all’adolescenza e pari a 600 UI/die. Nei soggetti a rischio di deficit, la profilassi con vitamina D può essere effettuata mediante la somministrazione giornaliera di 600-1.000 UI/die. E’ possibile comunque prendere in considerazione, soprattutto nei casi di scarsa compliance, la profilassi effettuata mediante somministrazione intermittente (dosi settimanali o mensili per una dose cumulativa mensile di 18.000-30.000 UI di vitamina D) a partire dal 5°-6° anno di vita ed in particolare durante adolescenza. Annuale

Attenzione all’adolescenza, periodo in cui i processi di acquisizione di massa ossea sono maggiormente rappresentati fino al raggiungimento del cosiddetto picco di massa ossea). Figure. The panel shows the yearly gain in L2–L4 aBMD increases more rapidly from 11 to 14 and from 13 to 17 years in girls and boys, respectively. Bonjour JP and Chevalley T. Endocrine Review, 2014

2+3 volte 1000-1500 IU/d ES Correlazione negativa tra i livelli di 25(OH)D ed indice di massa corporea (BMI) e massa grassa Vimaleswaran et al. Plos Med, 2013 Tessuto adiposo: sede corporea principale di deposito della vitamina D ridotta disponibilità di vitamina D nei soggetti obesi Alemzadeh et al. Metabolism, 2008

ES AAP In corso di supplementazione con Vitamina D: - ogni 3 mesi: dosaggio 25OHVitaminaD; ogni 6 mesi : dosaggio PTH e stato minerale osseo AAP 2008

IOM AAP LARN Patel P, et al. Arch Dis Child, 2016 Objectives. To investigate whether dietary calcium intake will modify the relationship between serum 25-hydroxyvitamin D3 (25OHD) with intact serum parathyroid hormone (PTH) concentrations in apparently healthy Indian adolescents. Study design. Cross-sectional study. Setting and participants . Apparently healthy adolescents aged 10–14 years (n=181), from Gujarat, western India. Study conducted from January 2012 to March 2014. Methods. Serum 25OHD concentrations and intact serum PTH concentrations (both using chemiluminescent microparticle immunoassay) were measured. Diet was recorded through 24 h diet recall and calcium intake was computed (C-diet V.2.1). To assess relationship between 25OHD and PTH, data were dichotomised according to median calcium intakes (520 mg/day) and relationship between serum 25OHD and PTH in the two subgroups was plotted. Results. Subjects with calcium intakes above median (>520 mg/day) had lower intact serum PTH values for given serum 25OHD concentration while those with calcium intakes below median (<520 mg/day) had higher intact serum PTH values for given serum 25OHD concentration. Serum 25OHD concentration was negatively correlated with intact serum PTH concentration at lower as well as higher calcium intakes (r=− 0.606 and −0.483, respectively, p<0.01 for both). Using a regression analysis, predicted values for intact serum PTH concentration for the given serum 25OHD concentrations were plotted. The plot revealed a negative shift with increasing calcium intake. Conclusions- Dietary calcium intake modifies the relationship between serum 25OHD concentrations and intact serum PTH concentrations. Thus, dietary calcium intake should be taken into account when assessing an individual’s vitamin D status. Patel P, et al. Arch Dis Child, 2016 Munns CF et al. Horm Res Paediatr, 2016

Eur J Pediatr, 2015

La Vitamina D partecipa alla regolazione del sistema immunitario: modulando il sistema immunitario innato, mediante: attivazione di macrofagi, timolazione della produzione di peptidi antimicrobici (alfa-defensine, catelicidina) ed inibizione della produzione delle citochine pro-infiammatorie. - modulando il sistema immunitario acquisito, mediante: inibizione del processo di maturazione delle cellule dentritiche e regolazione delle funzioni di linfociti B e T, Th1 e Th2 regolatori. Sviluppo della tolleranza e competenza nella gestione delle infezioni acquisite! Litonjua AA et al. Contemp Clin Trials, 2014 Hewison M. Proc Nutr Soc, 2012 Peelen E et al. Autoimm Rev, 2011 Boouillon R et al. Endocr Rev, 2008

Bozzetto S et al. Allergy, 2012

DM1 Hypponen E. Diab Ob Metab, 2010 Feng N et al. Diab Res Clin Pract , 2015 Mentre è aumentata negli anni l’incidenza di DM1, in parallelo si è ridotta la supplementazione racccomandata con Vitamina D nel 1° anno di vita! L’incidenza casi DM1 in Finlandia rispetto alla dose ricevuta alla nascita, si riduce in corrisponde alla supplementazione con Vitamina D più alta. Increased vitamin D intake is currently considered as one of the most promising candidates for the prevention of type 1 diabetes, and it has been suggested that changes in vitamin D intake during the past decades have contributed to the recent trends in the incidence of the disease. Feng et al, 2015: OBJECTIVE: Vitamin D may have protective effects against type 1 diabetes (T1D). However, the results of current cross-sectional studies have been inconsistent. We aimed to examine the association of serum vitamin D and T1D by conducting a meta-analysis. METHODS: Multiple databases were searched until April 2014 to identify relevant studies. The search term was "serum vitamin D" and "type 1 diabetes". Random effects model was used to calculate the pooled risk estimate. The data were accessed by software Review manager 5.2. RESULTS: We included a total of 23 studies (11 studies with 1900 participants of children or adolescents and 13 studies with 3494 participants of adults) in our meta-analysis. In children or adolescents, serum 25(OH) D in T1D was 5.69 ng/ml [95% confidence interval (CI) (2.82-8.55, P<0.0001) lower than in healthy controls. In adults, serum 25(OH) D in T1D was 2.61 ng/ml [95% confidence interval (CI) (1.13-4.09, P=0.0005) lower than in healthy controls. We did not find evidence of publication bias. CONCLUSION: Serum 25OHD is significantly lower in patients with T1D than in healthy controls.

Association between vitamin D levels at birth Acta Diabetologica, 2015 Aims: to assess whereas vitamin D levels at birth were associated with risk of having type 1 diabetes up to 10 years of age and the potential modifier effect of ethnic group. Methods: The Piedmont Diabetes Registry and the Newborn Screening Regional data were linked to identify cases (n=67 incident children aged ≤10 years at diabetes onset, 2002-2012) and up to 5 controls (n=236) matched for birthday and ethnic group. Cards with neonatal blood spot were used and 25-hydroxyvitamin D(3) assessed with tandem mass spectroscopy. Results: In conditional logistic regression, OR for unit increment of log-vitamin D was 0.78 (95% CI 0.56-1.10). Vitamin D was significantly lower in migrant than in Italian control newborn babies (p<0.0001) and interaction between vitamin D and migrant status statistically significant (p=0.04). Compared to migrant newborns babies with vitamin D ≥ 2.14 ng/ml, migrants with lower levels had an OR of 14.02 (1.76-111.70), whereas no association was evident in Italians. Conclusions: our case-control study within the Piedmont Diabetes Registry showed no association between vitamin D levels at birth and risk of having type 1 diabetes up to 10 years of age, apart from the subgroup of migrant babies, which might have clinical implications if confirmed. Association between vitamin D levels at birth and risk of having type 1 diabetes up to 10 years, in the subgroup of migrant babies, which might have clinical implications if confirmed.

SM Reis JP et al. Pediatrics, 2009 Gagnon CE et al. JCEM, 2012 Rodriguez-Rodriguez e et al. Eur J Nutr, 2010 38

J Clin Endocrinol Metab, 2009 Am J Clin Nutr, 2004

Nei soggetti obesi con deficit di Vitamina D, PLOS One, 2014 Nei soggetti obesi con deficit di Vitamina D, sono stati riscontrati livelli di Adiponectina HMW (High Molecular Weight), indicatore surrogato di insulino-sensibilità, significativamente inferiori rispetto a soggetti obesi non deficitari, con miglioramento dopo supplementazione con Vitamina D3

Age-adjusted hazard ratios for mortality of serum 25-hydroxyvitamin D in association with all-cause mortality The global burden of vitamin D deficiency or insufficiency is of great concern for public health. According to recent studies, vitamin D deficiency is an important etiological factor in the pathogenesis of many chronic diseases. Whether or not there is a connection between 25-hydoxyvitamin D (25(OH)D) status and overall mortality is a matter of considerable debate. A new meta-analysis confirmed that low 25(OH)D levels were associated with a significant increased risk for all-cause mortality. Individuals with severe vitamin D deficiency have almost twice the mortality rate as those with 25(OH)D level ≥ 30 ng/mL, (≥75 nmol/L). Unlike previous meta-analyses which suggested that serum 25(OH)D > 50 ng/mL was associated with increased mortality, this new analysis found that there was no increased risk even when 25(OH)D levels were ≥70 ng/mL. In general, closer attention should be paid to vitamin D deficiency in medical and pharmaceutica l practice than has been the case hitherto. The results of these studies are consistent with the recommendation to improve the general vitamin D status in children and adults by means of a healthy approach to sunlight exposure, consumption of foods containing vitamin D and supplementation with vitamin D preparations. Figure 1. Age-adjusted hazard ratios for mortality of serum 25-hydroxyvitamin D in association with all-cause mortality (reproduced with permission). Nutrients, 2015

Eur J Pediatr, 2015 IOM ES 2011 Di fronte a questi dati entusiasmanti, però la letteratura si riserva ancora alcuni dubbi, circa la causalità e la consistenza delle evidenze, per cui non c’è indicazione alla supplementazione in vista degli outcome extrascheletrici.

CONCLUSIONI Gli studi epidemiologici hanno dimostrato che l'ipovitaminosi D è una condizione diffusa in tutto il mondo, anche in età pediatrica La profilassi con Vitamina D rappresenta lo strumento più efficace e sicuro per la prevenzione dell'ipovitaminosi D La Vitamina D influenza la crescita e la massa ossea; particolare attenzione deve essere rivolta durante l’adolescenza periodo in cui i processi di acquisizione di massa ossea sono maggiormente rappresentati fino al raggiungimento del cosiddetto picco di massa ossea Nuove evidenze suggeriscono un importante ruolo extra-scheletrico della Vitamina D, tuttavia non è ancora chiara la soglia di Vitamina D per gli effetti pleiotropici

Ringraziamenti Flavia Prodam Simonetta Bellone Antonella Petri Silvia Savastio Divisione di Pediatria Università del Piemonte Orientale, Novara, Italia Giulia Genoni Enza Giglione Alice Monzani Matteo Castagno Agostina Marolda Sara Zanetta Laboratorio di Pediatria Marta Roccio Gillian Walker Stefania Moia