LINFOMA DI HODGKIN E LINFOMI NON HODGKIN Dr Silvia Bolis Clinica Ematologica - Ospedale S. Gerardo - Monza, IT 12/5/2016

Caso clinico Pts maschio di 23 anni Linfoadenopatia laterocervicale dx 3 cm Febbricola,dolore retrosternale se beve alcolici,tosse stizzosa All’emocromo leucocitosi neutrofila (WBC 15000 ANC 12514) VES 80

W.P. at presentation

DEFINIZIONE definizione: linfonodi di dimensioni anormali (> 1,0-1,5 cm) linfonodi di consistenza anormale epidemiologia: eta’ > 40 anni: 4% rischio di tumore eta’ < 40 anni: 0.4% rischio di tumore linfoadenopatia localizzata:1 sola area interessata generalizzata:2 o piu’ aree interessate non contigue

Cause piu’ frequenti di linfoadenopatia infezioni tumori linfatici EBV linfoma di Hodgkin Toxoplasmosi linfoma non-Hodgkin Cytomegalovirus LLC Febbre da graffio di gatto LLA Faringite LMA Tubercolosi Scarlattina tumori metastatici Varicella Zoster Virus melanoma HBV carcinoma mammario HIV carcinoma polmonare Rosolia carcinoma gastrico parotite carcinoma prostatico carcinoma renale tumori del collo malattie del collagene e vasculiti RA LES

Linfoma di Hodgkin ISTOLOGIA 2 – Popolazione cellulare di accompagnamento, costituita da elementi mononucleati Cellule di Hodgkin In base alla compo-sizione del “pabulum” citologico di accom-pagnamento, si deter-minano 4 istotipi: Prevalenza linfocitaria Cellularità mista Deplezione linfocitaria Sclerosi nodulare Istituto “Seràgnoli” - Bologna

Linfoma di Hodgkin ISTOLOGIA Si esegue su biopsia di linfonodo, di massa mediastinica, ecc. Gli elementi che concorrono alla diagnosi sono: 1 – Riconoscimento di cellule patognomoniche Cellule di Reed- Sternberg: cellule di grandi dimensioni; cito-plasma ampio, acidofilo; due o più nuclei; mem-brana evidente, cromati-na finemente dispersa, voluminosi nucleoli I

Thomas Hodgkin 1832 Hodgkin publishes his paper on lymphatic disease "On Some Morbid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen" Published in Medico-Chirurgical Transactions, the journal of the Medical and Chirurgical Society in London.

SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE Patologie neoplastiche della linfocitopoiesi espressione leucemica (LLA,LLC,HCL) Espressione linfomatosa (Linfomi di Hodgkin,linfomi non Hodgkin Con produzione di immunoglobuline monoclonali (gammopatie monoclonali,mieloma multiplo)

Linfomi di Hodgkin -definizione Il linfoma di Hodgkin è una neoplasia di origine linfoide B caratterizzata, dal punto di vista diagnostico, dalla presenza delle cellule di Hodgkin e di Reed-Sternberg, nel contesto di cellule infiammatorie e accessorie non neoplastiche. La natura e origine del LH è rimasta un enigma per almeno 150 anni.

LINFOMA DI HODGKIN Etiologia non è nota Incidenza :1 caso /100000 0.7% di tuttie le neoplasie in USA LH 11% di tutti i linfomi occidentali Descritta familiarità per la malattia Rischio stimato dalle 3 alle 9 volte in parenti di primo grado di pazienti affetti da HL Associazione Specifici alleli HLA e polimorfismi con rischio di malattia Età media 32 anni,è una delle malattie piu’ frequenti negli adolescenti e giovani adulti. Insorge in un singolo linfonodo o catena linfonodale e si diffonde per contiguità.

Le cellule RS rilasciano fattori che inducono l’accumulo di linfociti reattivi,macrofagi e granulociti che tipicamente compongono piu’ del 90%delle cellule nella massa tumorale. Derivano dai cellule B dei centri germinativi o post germinativi.

Linfomi di Hodgkin -patogenesi Inflammatory response Loss of apoptosis Transforming event(s) EBV? cytokines Germinal centre B cell Inflammatory response RS cell

PATOGENESI -citochine e chemochine L’attivazione del fattore di trascrizione NF-kb è un evento frequente nel LH classico e a sua volta attiva geni che promuovono la sopravvivenza e la proliferazione linfocitaria.In tal modo vengono salvati elementi B “crippled” che attraverso ulteriori eventi mutazionali favorirebbero la produzione di cellule RS Varie vie : -EBV -citochine e chemochine - “cross talk” patogeno tra cellule RS e reattive

Linfomi di Hodgkin - clinica Massa linfonodale non dolente con tendenza a riunirsi in pacchetti, ipomobile, con cute sovrastante normale. Frequenza delle loclaizzazioni iniziali superificiale laterocervicale o sporaclaveare (70-80%; sinistra 90%) mediastinica 75% ascellare 25-30% para-aortica 30% iliaci 20% inguinali 15% Milza 10% Fegato 5% Midollo osseo <5% Diffusione per via linfatica > per continuità > per via ematica Sintomi B (febbre, sudorazioni profuse, calo ponderale) prurito “sine materia”

Linfoma di Hodgkin Diagnosi e stadiazione Biopsia linfonodale escissionale Esame obiettivo Ematochimica(emocromo,formula leucocitaria,piastrine,funz. renale ed epatica, VES,markers epatite B e C,HIV,elettroforesi proteica,dosaggio immunoglobuline , 2 microglobulina, profilo marziale PET TAC con mdc. Collo,Torace, Addome sup + inf. Biopsia osteomidollare (solo in casi selezionati)

HD - Staging PET TAC mdc BIOPSIA OSSEA (opzionale)

Stadiazione del linfoma

DIAGNOSI E TERAPIA LINFOMA HODGKIN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE Fase diagnostica Biopsia: otorinolaringoiatra chirurgo generale chirurgo toracico Esame istologico: anatomo-patologo Staging: radiologo (tac) medico nucleare ( pet) Fase pre-terapeutica Cardiologo :elettrocardiogramma+ecocardiogramma Pneumologo:spirometria Ginecologo:criopreservazione liquido seminale (presso altro ospedale) criopreservazione ovociti maturi (-casi selezionati) Chirurgo:posizionamento di catetere venoso centrale tipo porth-a-cath

DIAGNOSI E TERAPIA LINFOMA HODGKIN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE Fase terapeutica Programmma terapeutico:ematologo Programma radioterapico:radioterapista Follow up Controlli clinici e programmazione esami di laboratorio e strumentali:ematologo radiologo (tac) medico nucleare (pet) Controllo tossicità tardiva del trattamento radioterapista endocrinologo ginecologo cardiologo pneumologo

Gallamini et al. Haematologica 2006; 91(4)

Relative incidence of NHL subtypes ALCL, anaplastic large-cell lymphoma; DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; FL, follicular lymphoma; LL, lymphoblastic lymphoma; LPL, lymphoplasmacytic lymphoma; MCL, mantle cell lymphoma; MZL, marginal zone lymphoma; NHL, non-Hodgkin’s lymphoma; PMLBCL, primary mediastinal large B-cell lymphoma; PTCL, peripheral T-cell lymphoma; SLL, small lymphocytic lymphoma.   Armitage and Weisenburger. J Clin Oncol. 1998;16:2780. Adapted from Jemal et al. CA Cancer J Clin. 2006;56:106. Armitage JO, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2780-2795. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2008;58:71-96.

LINFOMA A CELLULE B MATURE, FOLLICOLARE, G1/3 Donna, nata il 22-12-1950 Ex fumo, non patologie di nota in anamnesi. Dicembre 2008: comparsa di versamento ascitico, all’ecografia addome massa di pertinenza ginecologica. PET stadiazione (prechirurgica): captazione a livello addomino-pelvica. Nel gennaio 2009 viene eseguita laparotomia e paracentesi (non disponibile chimico-fisico, non cellule maligne al citologico). Diagnosi di LINFOMA A CELLULE B MATURE, FOLLICOLARE, G1/3 su annessectomia sx, biopsie omentali e peritoneali. TAC stadiazione (post chirurgica): massa mesenterica 22 x 8 x 9 cm, colata lomboartica e linfonodo 33 mm sede mammaria dx. BOM: infiltrato linfomatoso 30% STADIO IV A extranodale FLIPI2: 3 (int-alto)

LINFOMA FOLLICOLARE Insorge dalle cellule B dei centri germinativi ed è strettamente associato ad alterazioni cromosomiche che coinvolgono bcl2 T 14;18 è patognomonica -giustappone il locus IgH sul cromosoma 14 e il locus BCL2 sul cromosoma 18 -iperespressione di BCL2 che antagonizza apoptosi

FLIPI: five-parameter model Linfoma follicolare - Prognosi e Fattori di rischio - FLIPI: five-parameter model Age  60 years Haemoglobin ≤ 12g/dL Serum LDH level > ULN Ann Arbor stage III–IV Number of nodal sites involved  5 Solal-Celigny et al. Blood 2004

The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) Linfoma follicolare - Prognosi e Fattori di rischio - The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)

CASO CLINICO A fine settembre 2014 bpn D.R. nato 9/3/1968 In anamnesi shock anafilattico da amoxicillina A fine settembre 2014 bpn Negli ultimi 2 mesi diarrea e parestesie alle mani.calo ponderale di circa 6 chili,sudorazioni profuse. All’emocromo : HB 12.4 VGM 77 GR 4.980000 WBC 14150 ANC 2800 L 7500 PTL 240000 Picco monoclonale IgM-lamda (2674) IGA 35 IGG 389 incremento di LDH e beta2 microglobulina.

Ha eseguito mieloaspirato con evidenza di localizzazione di linfoma non Hodgkin low grade CD5 negativo.Biopsia osteomidollare con infiltrato da linfoma del 20% Alla tac linfoadenopatie diffuse a tutte le principali stazioni diam max 20x9 in sede prevascolare,31x17 ilare, 32x18 sottocarenale, 30X19 paraortica, 27X29 mesenteriale.Splenomegalia (20 cm).Micronoduli polmonari di possibile significato linfomatoso

Waldenstrom’s Macroglobulinemia Indolent NH lymphoma Usually > 60years Characterised by proliferation of lymphoplasmatic and plasma cells monoclonal immunoglobulin M

Asymptomatic WM IgM > 30g/l Bone marrow lymphoma cells > 10% No symptoms No anaemia No viscosity problems No enlarged lymph nodes or spleen Risk of progression to symptomatic WM 6% per year Only 55% of patients with smouldering WM will progress within 5 years >> Follow up every 4-6 months Smould WM: PP > 30g/l; BM LPL > 10%; no symptoms/ end organ damage- anaemia, HVS, LNopathy, HSM The risk of progression to symptomatic WM is 6% per year Only 55% of patients with smouldering WM will have progression within 5 years Kyle RA, Benson J, Larson D, et al. IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering Waldenström’s macroglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma. 2009;9(1):17-18. No evidence to date that the treatment of smouldering/asymptomatic WM provides a survival benefit compared to starting treatment once symptoms occur. Asymptomatic patients have a better QOL without therapy and their exposure to chemotherapy agents is limited- avoids side effects and possibly the development of drug resistance Difficulty: Living with ‘untreated cancer’ Getting the right balance between frequency of follow up and ability to detect progression Ultimately deciding when to start Kyle RA et al.Clin Lymphoma Myeloma. 2009;9(1):17-18.

Waldenström macroglobulinemia: genetics dictates clinical course Treon et al, Blood. 2014;123(18): Armitage JO, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2780-2795. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2008;58:71-96.

Waldenstrom macroglobulinemia Clinical manifestations Clone derived Ig derived Armitage JO, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2780-2795. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2008;58:71-96.

Waldenström Macroglobulinemia: Common Symptoms Anemia Thrombocitopenia B-symptoms Adenopathy / Splenomegaly Neuropathy Hyperviscosity Cryoglobulinemia

IL TRATTAMENTO E’ RICHIESTO? ¼ dei pazienti è diagnosticato per caso ½ dei pazienti che non necessitano di trattamento alla diagnosi non ne avrà bisogno nei 3 anni successivi 1 paziente su 10 non avrà bisogno di trattamento per 10 anni

Mechanism of action of Rituximab FcRIIIa CD20 CD20+ B cell CD20+ B cell Macrophage, monocyte or NK cell Rituximab Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)

RITUXIMAB: meccanismo d’azione R si lega selettivamente all’antigene di superficie CD20 dei linfociti B provocando la morte cellulare attraverso: CDC attività citotossica complemento mediata ADCC attività citotossica anticorpo dipendente cellulo mediata Apoptosi