SVILUPPO DELL’ATEROSCLEROSI PLACCA ATEROMASICA L’aterosclerosi è un processo patologico nel quale il colesterolo, i detriti cellulari ed altre sostanze si accumulano all’interno della parete cellulare di arterie di grosso o medio calibro formando la cosiddetta placca ateromasica. Tale placca provoca vari gradi di ostruzione del flusso sanguigno (stenosi). SEDE DI SVILUPPO La placca ateromasica si sviluppa all’interno dell’intima della parete arteriosa ed evolve portando all’ispessimento e all’indurimento della parete stessa. Media Lamina elastica Lume Endotelio Cappuccio fibroso Cellule schiumose contenenti colesterolo e lipidi Tessuto fibroso COMPONENTI Ha tre componenti fondamentali: • cellule, tra cui VSMC e monociti/macrofagi/ cellule schiumose di provenienza ematica, • fibre, matrice di tessuto connettivo e detriti cellulari, •lipidi, incluso colesterolo.

SVILUPPO DELL’ATEROSCLEROSI FATTORI DI RISCHIO FATTORI NON MODIFICABILI Età Età Sesso Predisposizione familiare Processo aterogenetico

SVILUPPO DELL’ATEROSCLEROSI FATTORI DI RISCHIO FATTORI MODIFICABILI Dislipidemia Ipertensione arteriosa Diabete mellito Dieta occidentale Elevata assunzione di: - colesterolo, - grassi saturi, - zucchero, - sali, - alcool. Bassa assunzione di: - potassio, - fibre, - altri nutrimenti vitali. Abitudine al fumo Processo aterogenetico

SVILUPPO DELL’ATEROSCLEROSI GENESI DELLA PLACCA ATEROMASICA DANNO ENDOTELIALE ADESIONE DI PIASTRINE E MONOCITI Il processo di aterosclerosi nasce da un danno alla parete vascolare arteriosa che può essere causato da numerosi fattori quali: - livelli elevati di colesterolo o di glucosio, - ipertensione, - fumo di sigaretta. Questo danno fa sì che l’endotelio diventi “permeabile” e “viscoso”. Successivamente al danno, le piastrine e i monociti aderiscono alla superficie dell’intima diventata viscosa. Iperlipidemia Ipertensione Diabete Altri fattori Monociti Piastrine Superficie endoteliale danneggiata

SVILUPPO DELL’ATEROSCLEROSI GENESI DELLA PLACCA ATEROMASICA MIGRAZIONE DELLE CELLULE MUSCOLARI LISCE INFILTRAZIONE E DIFFERENZIAZIONE DEI MONOCITI I monociti rilasciano fattori di crescita che causano proliferazione e migrazione delle VSMC verso lo spazio sottoendoteliale. Numerosi monociti migrano nell’endotelio danneggiato e si differenziano in macrofagi. Cellule muscolari lisce Macrofagi Fattori di crescita

SVILUPPO DELL’ATEROSCLEROSI GENESI DELLA PLACCA ATEROMASICA FORMAZIONE DELLE CELLULE SCHIUMOSE FORMAZIONE DELLE STRIE LIPIDICHE I macrofagi captano i lipidi, come il colesterolo, il colesterolo LDL (LDL-C) e il LDL-C ossidato. I macrofagi carichi di lipidi sono chiamati cellule schiumose e rappresentano lo stadio iniziale nello sviluppo delle placche. Le cellule schiumose si aggregano a formare le strie lipidiche, la lesione più precoce riconoscibile dell’aterosclerosi. Le strie lipidiche sono comuni ed evidenziabili già in età infantile. Possono aumentare di dimensioni, rimanere tali per anni o ridursi. Lipidi Cellule schiumose

SVILUPPO DELL’ATEROSCLEROSI GENESI DELLA PLACCA ATEROMASICA FORMAZIONE DELLA PLACCA ATEROMASICA FIBROATEROMA L’accumulo di lipidi continua nel tempo. L’aggregazione di questi foci lipidici dà origine ad una lesione più avanzata della parete vascolare nota come placca ateromatosa. In questo stadio la placca è debole e suscettibile di rotture (placca “vulnerabile”). Le cellule infiammatorie si concentrano tra il nucleo lipidico e l’endotelio. In seguito, le cellule muscolari lisce migrate nell’intima depongono fibre collagene, formando un cappuccio fibroso denso. In questo stadio la placca prende il nome di fibroateroma o placca ateromasica complessa. La stabilità di questa lesione dipende dall’ispessimento del cappuccio fibroso in relazione alle dimensioni del nucleo lipidico. Se la proliferazione delle cellule muscolari lisce continua, unitamente alla formazione di altro tessuto fibroso, può verificarsi un restringimento significativo del lume vasale (stenosi). Cellule infiammatorie Fibre collagene

SVILUPPO DELL’ATEROSCLEROSI SITI DI SVILUPPO DELLE PLACCHE ATEROMASICHE Arterie cerebrali Le placche ateromasiche tendono a formarsi nei punti di ramificazione del sistema vascolare arterioso, dove il flusso del sangue è più turbolento ed è più probabile che si verifichi un danno all’endotelio. Nella figura sono rappresentati i siti più frequenti di sviluppo delle placche ateromasiche. Arterie carotidee e vertebrali Arterie coronarie Arco dell’aorta Arteria addominale Arterie renali Arteria iliaca Arteria femorale

PATOLOGIE CONSEGUENTI ALLA PROGRESSIONE DELL’ATEROSCLEROSI OVERVIEW RIASSUNTIVA PATOLOGIE CONSEGUENTI ALLA PROGRESSIONE DELL’ATEROSCLEROSI FATTORI INFLUENZANTI Le manifestazioni cliniche dell’aterosclerosi e la loro gravità dipendono: - dalle arterie colpite, - dal grado di stenosi. TIPO DI PATOLOGIA Le manifestazioni cliniche dell’aterosclerosi comprendono: • la malattia cardiaca coronarica (CHD) - angina pectoris, - infarto del miocardio (IM), • la malattia cerebrovascolare (CBVD) - attacchi ischemici transitori (TIA), - ictus, • la malattia delle arterie periferiche (PAD) - claudicatio intermittens, - dolore ischemico a riposo, - necrosi ischemica. La malattia coronarica o cardiopatia ischemica (CHD) è la più importante manifestazione clinica dell’aterosclerosi, sia in termini di incidenza che di mortalità.

DEFINIZIONE E STRUTTURA STRUTTURA DELLE LIPOPROTEINE Il colesterolo e i trigliceridi sono insolubili in acqua. Di conseguenza, per consentirne il trasporto in circolo, vengono associati a proteine denominate apolipoproteine. Questi complessi “carriers” vengono chiamati lipoproteine. STRUTTURA DELLE LIPOPROTEINE Apolipoproteina Fosfolipide ApoB Colesterolo Trigliceride Sono complessi chimici costituiti da un nucleo lipidico idrofobo, contenente esteri del colesterolo e trigliceridi, circondato da uno strato superficiale idrofilo composto da fosfolipidi, proteine e colesterolo libero. ApoE ApoA ApoC Estere del colesterolo

LIPOPROTEINE CLASSIFICAZIONE Nome Densità Dimensioni (nm) Composizione Rappresen- tazione Chilomicroni VLDL IDL Densità inferiore a tutte le altre lipoproteine Densità molto bassa Densità Intermedia 75 - 500 Colesterolo(2%) Proteine (2%) Esteri di colesterolo (4%) Fosfolipidi (7%) Trigliceridi (85%) 30 - 80 Colesterolo(4%) Proteine (8%) Esteri di colesterolo (16%) Fosfolipidi (17%) Trigliceridi (55%) 25 - 40 Colesterolo (5%) Proteine (10%) Esteri di colesterolo (25%) Fosfolipidi (20%) Trigliceridi (40%)

LIPOPROTEINE CLASSIFICAZIONE Nome Densità Dimensioni (nm) Composizione Rappresen- tazione LDL e Lp (a)* HDL Densità bassa Densità alta 17 - 25 7,5 - 10 Colesterolo (7%) Proteine (20%) Esteri di colesterolo (46%) Fosfolipidi (21%) Trigliceridi (6%) Colesterolo (5%) Proteine (50%) Esteri di colesterolo (16%) Fosfolipidi (25%) Trigliceridi (4%) *La lipoproteina (a) [Lp(a)] è uguale alle LDL ma contiene in più una proteina detta apolipoproteina (a) [Apo(a)]. La Lp(a) è stata recentemente associata allo sviluppo dell’aterosclerosi.

LIPOPROTEINE FUNZIONI Lipoproteina Funzioni Chilomicroni VLDL IDL LDL HDL Sono le lipoproteine che compaiono in circolo a seguito di un pasto. Trasportano i grassi esogeni (assunti con la dieta) dall’intestino tenue alle sedi di utilizzo e di deposito. Sono i principali carriers dei trigliceridi endogeni e del colesterolo epatico, che trasportano alle sedi di impiego o di deposito. Sono i principali prodotti della degradazione delle VLDL. Generate dalle IDL, trasportano il 60-70% del colesterolo del sangue verso i tessuti. Trasportano il 20-30% del colesterolo del sangue verso il fegato per l’escrezione.

OVERVIEW RIASSUNTIVA PATOLOGIE CONSEGUENTI ALLA PROGRESSIONE DELL’ATEROSCLEROSI TIPI DI MANIFESTAZIONE CLINICA IN RELAZIONE AL GRADO DI STENOSI E ALL’ARTERIA COLPITA GRADO DI STENOSI Stenosi Stenosi occlusiva (o trombosi) Distacco di embolo Arterie cerebrali, carotidee TIA Ictus TIA Ictus Arterie coronarie Angina pectoris Infarto del miocardio Infarto del miocardio ARTERIE COLPITE Arterie iliache e femorali Claudicatio intermittens Dolore ischemico a riposo Necrosi ischemica Dolore ischemico a riposo Necrosi ischemica

Iliaca

Carotide

Fisiopatologia della Cardiopatia Ischemica

Cardiopatia ischemica: storia nel 1772 William Heberden riferiva su un disturbo in cui i pazienti sviluppavano una sgradevole sensazione di dolore al petto durante la deambulazione Heberden ha chiamato questo disturbo “angina pectoris” ed ha notato che questo fenomeno scompariva con il riposo e si esacerbava con l’esercizio fisico

Cardiopatia ischemica: storia questo è il primo report sui sintomi della cardiopatia ischemica che è una condizione di insufficiente perfusione miocardica che affligge milioni di persone ed è la prima causa di morte nel mondo

Cardiopatica ischemica condizione in cui vi è uno squilibrio tra la domanda e la offerta di ossigeno che dà luogo ad ipossia miocardica ed accumulo di metaboliti la causa principale della cardiopatia ischemica è la malattia aterosclerotica delle arterie coronarie.

Angina pectoris è il sintomo principale con cui si manifesta l’ischemia miocardica

Cardiopatia ischemica Circolo coronarico Placca aterosclerotica Trombosi

Determinanti del consumo di ossigeno miocardico Il cuore,in quanto organo aerobico, può ricavare l’energia metabolica e per la contrazione soltanto attraverso il rifornimento di sangue arterioso dalle coronarie. La sua estrazione di O2 è già in condizioni di base massimale. L’incremento delle richieste può essere soddisfatto soltanto attraverso l’aumento del flusso coronarico.

Consumo ed estrazione di ossigeno 80 % 40-60 vol/min/100 gr Attività fisica 70 % 8-10 vol/min/100 gr Riposo Estrazione di ossigeno Consumo di ossigeno Condizioni fisiologiche

Risposta del flusso coronarico all’aumento della domanda di ossigeno da parte del miocardio

Riserva coronarica La Riserva Coronarica rappresenta la capacità del letto vascolare di ridurre le proprie resistenze e si esaurisce nel momento in cui viene raggiunta la vasodilatazione massima.

Autoregolazione Fondamentale al concetto di riserva coronarica è il fenomeno della “autoregolazione”cioè la capacità che ha il cuore di mantenere costante la pressione di perfusione coronarica a variazioni di pressione medie in un range che va da 70 a 100 mmHg Al di sotto ed al di sopra di questi valori il miocardio diventa ischemico

Relazione tra autoregolazione e riserva coronarica La curva A rappresenta la curva di autoregolazione. La linea D è la massima vasodilatazione Le linee verticali R1-R2 rappresentano la riserva vascolare coronarica. Flusso Pressione

Condizioni che influenzano la riserva coronarica In condizioni di anemia, ipertrofia ventricolare sinistra, aumentata contrattilità, la curva di autoregolazione, a pressione costante, sarà spostata in alto, quindi la riserva coronarica, R2, sarà ridotta. Se aumenta la pressione di perfusione, la riserva coronarica, R3, può tornare alla norma. Flusso Pressione

Condizioni che influenzano la riserva coronarica La massima capacità di vasodilatazione può essere ridotta anche in condizioni di malattia coronarica sia dei piccoli che dei grandi vasi, aumento della pressione diastolica del ventricolo sinistro, di tachicardia o a seguito di un marcato aumento della contrattilità. Flusso Pressione

La legge della domanda e dell’offerta

Complicanze trombotiche della rottura di placca Fattori locali Grado di rottura della placca Grado di stenosi Substrato tissutale (placca ricca di lipidi) Superficie del trombo residuo Vasocostrizione (piastrine, trombina)

Complicanze trombotiche della rottura di placca Fattori sistemici Catecolamine (fumo, stress) Sistema renina-angiotensina Colesterolo ed altri dismetabolismi (diabete ecc.) Fibrinogeno (alterazioni della fibrinolisi spontanea, attivazione delle piastrine)

Angina pectoris Termini usati correntemente per descrivere l’angina pectoris Pressione Oppressione Pesantezza Costrizione Compressione Ripienezza Soffocamento Fastidio Sofferenza Bruciore al cuore Disagio Gonfiore Bruciore Intorpidimento Indurimento Durezza Strangolamento Indigestione Come una morsa

Angina pectoris termini che esprimono fastidio che probabilmente non è angina Come un ago Pugnalata Ferita Coltellata Puntura Come uno sparo Prurito Formicolio Punzecchiatura Taglio Come una stilettata Colpo Contrazione

Diagnosi differenziale del dolore toracico Angina pectoris ed infarto del miocardio Altre cause cardiovascolari Stenosi aortica Cardiomiopatia ipertrofica Ipertensione sistemica Insufficienza aortica Anemia grave, ipossia Dissecazione aortica Pericardite Prolasso della mitrale

Diagnosi differenziale del dolore toracico Cause gastrointestinali Spasmo esofageo Reflusso esofageo Rottura dell’esofago Ulcera peptica Cause psicogene Ansia Depressione Psicosi

Diagnosi differenziale del dolore toracico Cause neuro-muscolo-scheletriche Malattie degenerative della colonna Sindrome dello scaleno Herpes zoster Cause polmonari Embolia polmonare Pneumotorace Polmonite - pleurite

Spettro delle sindromi coronariche acute Classificazione delle sindromi coronariche acute marker enzimatici positivi Sintomi ischemici a riposo Senza sopra- slivellamento di ST Con sopra- slivellamento di ST Angina instabile IMA non-Q IMA Q Spettro delle sindromi coronariche acute

Proporzioni relative di pazienti ricoverati in UC per angina instabile e infarto miocardico al Montreal Heart Institute dal 1985 al 1991