Farmacoterapia del disturbo bipolare

Episodi affettivi depressivi maniacali ipomaniacali misti DSM-IV, 1994

I sottotipi del disturbo bipolare Disturbo bipolare di tipo I Disturbo bipolare di tipo II Disturbo ciclotimico Disturbo bipolare non altrimenti specificato DSM-IV, 1994

Neurobiologia del disturbo bipolare Anormalità genetiche Alterazioni morfologiche Alterazioni immunitarie Alterazioni funzionali Depressione Alterazioni endocrine Alterazioni neurochimiche

Alterazioni Strutturali e Funzionali Disturbo bipolare Alterazioni Strutturali e Funzionali Diminuzione del volume di alcune regioni cerebrali, in particolare corteccia prefrontale ed ippocampo Riduzione del numero, della densità e della grandezza dei neuroni e delle cellule gliali

Aree cerebrali coinvolte nel disturbo bipolare

Farmaci utilizzati nel trattamento del disturbo bipolare Litio Anticonvulsivanti - di 1° generazione: carbamazepina, acido valproico - di 2° generazione: lamotrigina, oxcarbazepina, gabapentina, topiramato Antipsicotici - di 1° generazione: aloperidolo - di 2° generazione: olanzapina, risperidone, quetiapina Antidepressivi

Stabilizzatori dell’umore

Che cos’è uno “Stabilizzatore dell’Umore” ? Definizione ideale: Efficace nella fase maniacale Efficace nella fase depressiva Efficace nella fase di mantenimento (riduce la frequenza e/o la gravità delle ricadute maniacali e depressive) Definizione pratica: Efficace in almeno due fasi del disturbo bipolare

Litio

Litio Catione monovalente, metallo alcalino (rocce e acque), noto sin dal V sec. A.C. Introdotto nel 1949 dallo psichiatra australiano John Cade Efficace nel trattamento della Mania e nella profilassi del Disturbo Bipolare Sali: Carbonato o Glutammato di Litio Litio Carbonato: compresse 150-300 mg

Farmacocinetica ASSORBIMENTO rapido, virtualmente completo entro 6-8 ore DISTRIBUZIONE ingresso lento nel compartimento intracellulare non si lega alle proteine plasmatiche METABOLISMO nessuno ESCREZIONE quasi eclusivamente per via renale il riassorbimento renale è in competizione con Na+ per cui diete iposodiche o diuretici tiazidici comportano un accumulo di litio l’eliminazione renale è ridotta nell’anziano l’emivita plasmatica è compresa tra 12 e 24 ore

Meccanismo d’azione EFFETTI SUI MECCANISMI DI TRASPORTO IONICO sostituzione e competizione con altri cationi monovalenti e bivalenti nelle cellule nervose compete con il magnesio su diversi siti metabolici EFFETTI SULLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE effetto sulla sintesi di AMPc per inibizione dell’adenilato ciclasi effetto sul ciclo dei fosfoinositidi per inibizione della inositolo monofosfatasi (IMPasi) e della inositolo polifosfato fosfatasi (IPP) inibizione della glicogeno-sintasi chinasi-3 (GSK-3), proteina che aumenta la vulnerabilità cellulare ad agenti tossici EFFETTI SULL’ESPRESSIONE GENICA aumenta l’attività di fattori di trascrizione (CREB) e l’espressione di proteine ad azione neurotrofica (BDNF) coinvolte nella patogenesi dei disturbi dell’umore

Effetti indesiderati Neurologici: tremore, astenia, disartria, atassia, disturbi cognitivi Gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea Renali: poliuria, polidipsia, alterazioni morfologiche del tessuto renale Metabolici: aumento di peso Tiroidei: gozzo, ipotiroidismo Cardiaci: alterazioni elettrocardiografiche (appiattimento o inversione onda T, allungamento QRS) Altri: leucocitosi, esacerbazione della psoriasi

Litio: gestione degli effetti Indesiderati > Nel 30-70% dei pazienti > Tremore fine delle mani accentuato dai movimenti volontari e dal mantenimento della postura >  rischio negli anziani, negli uomini ed in pz. con anamnesi per tremore essenziale Tremore Riduzione del dosaggio Attesa tolleranza (casi lievi) Preparazione slow-release Benzodiazepine Propanololo fino a 120-240 mg/die

Litio: gestione degli effetti Indesiderati > 50 % dei pz. trattati a lungo termine > In genere lieve e reversibile > Può essere persistente (rischio di diabete insipido nefrogenico) Poliuria Polidipsia Riduzione del dosaggio Monodose/slow-release Disidratazione Tossicità da Litio

Litio: gestione degli effetti Indesiderati > Incidenza del 4-12% e del 5-30% > Piu’ comune il solo  TSH (nel 60%  autoanticorpi antitiroidei) >  rischio per donne, anziani, pz. con pregressi problemi tiroidei Ipotiroidismo Gozzo eutiroideo Monitoraggio funzionalità tiroidea Attesa tolleranza (casi lievi) L-tiroxina 50 mcg/die Eventuale sospensione litio

Intossicazione da sovradosaggio Intossicazione lieve 1.5-2.0 mEq/L Nausea, vomito, diarrea dolori addominali, disartria, astenia, irrequietezza. Intossicazione moderata 2.0-2.5 mEq/L Tremori grossolani, delirium, atassia, vertigini, nistagmo, aritmie, iperreflessia Fascicolazioni muscolari, movimenti clonici o coreo-atetosici, oliguria, insufficienza renale, convulsioni, coma e morte Intossicazione grave > 2.5 mEq/L Fattori di rischio: FANS, ACE-inibitori, diuretici tiazidici, disidratazione, diarrea, vomito, insuff. renale

Interazioni farmacocinetiche Farmaci che rallentano l’escrezione renale del litio: Diuretici tiazidici ACE-inibitori Numerosi antinfiammatori non steroidei - indometacina, ibuprofene, diclofenac, piroxicam Antibiotici - tetracicline, spectinomicina, metronidazolo

Litio: uso in gravidanza Tasso anomalie da litio: 4-14% Malformazioni cardiache (72% del totale) Anomalia di Ebstein (33% delle malformazioni cardiache) Teratogenesi Tossicità neonatale Floppy infant syndrome Gozzo non tossico Conseguenze a lungo termine Nessun aumento del rischio di anomalie psichiche e/o comportamentali

Litio e malformazioni cardiache L’uso del litio in gravidanza è associato ad un aumentato rischio di malformazioni cardiovascolari, in particolare al vizio della valvola tricuspide noto come anomalia di Ebstein, rispetto alla popolazione generale

Uso clinico Indicazioni Dosaggio e modalità di somministrazione trattamento episodio maniacale profilassi episodi maniacali e/o depressivi Dosaggio e modalità di somministrazione 900-1800 mg di litio carbonato al giorno Monitoraggio delle concentrazioni seriche livelli terapeutici: 0.6-1.2 mEq/l livelli tossici: >1.3-1.4 mEq/l

Litiemia: gestione clinica Livelli plasmatici per mania acuta 0.8 – 1.2 mEq/l Livelli plasmatici per profilassi 0.5 – 0.8 mEq/l - Settimanale per il primo mese - Mensile per 3 mesi - Successivamente ogni 3 mesi Litiemia Prelievo A distanza di 12 ore dall’ultima dose

Litio: esami consigliati Azotemia Creatininemia Clearance creatinina Elettroliti Funzionalità tiroidea Pretrattamento, poi ogni 6-12 mesi Emocromo completo Pretrattamento; ogni 12 mesi (mensile nei primi 3) Elettroencefalogramma Pretrattamento; ogni 12 mesi Elettrocardiogramma Pretrattamento; ogni 12 mesi

Limiti del litio nel trattamento del disturbo bipolare Elevato rischio di ricaduta alla sospensione Refrattarietà alla ripresa del trattamento Fattori prognostici positivi: - familiarità per il disturbo bipolare - decorso tipo M-D-I (mania-depressione-intervallo libero) Fattori prognostici negativi: - elevata frequenza di episodi - abuso di sostanze - stati misti - rapid cycling Effetti indesiderati Interazioni farmacologiche

Carbamazepina

Carbamazepina Farmaco antiepilettico Efficace nel trattamento della Mania Proposto per la profilassi del Disturbo Bipolare Compresse 200-400 mg Forma a lento assorbimento (CR) Emivita: 10-56 ore Dosaggi: Mania: 800- 1000 mg/die Profilassi del DB: 600- 1200 mg/die Induzione del CYP-450: Incremento delle dosi nel tempo per autoinduzione del metabolismo Interazioni cinetiche con altri farmaci Livelli plasmatici terapeutici: 4 – 12 g/ml

Carbamazepina 1960: nevralgia del trigemino Carbamazepina 1960: nevralgia del trigemino 1974: efficacia antiepilettica Farmacocinetica assorbimento lento poco legame alle proteine plasmatiche (65-85 %); metabolizzata a livello epatico con formazione dell’epossido, metabolita attivo induttore degli enzimi microsomiali epatici Effetti collaterali sonnolenza inferiore a quella indotta dalla fenitoina, vertigini, atassia, diplopia, modificazioni dell’umore ritenzione idrica con iponatremia rash cutanei discrasie ematiche (rare) Meccanismo d’azione blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente incrementa la conduttanza al K+

Interazioni farmacocinetiche Farmaci le cui concentrazioni diminuiscono in corso di terapia con carbamazepina Ciclosporina Contraccettivi orali Triciclici Warfarina Acido valproico Lamotrigina Topiramato Aloperidolo Risperidone Olanzapina Alprazolam Farmaci che determinano un aumento delle concentrazioni di carbamazepina Eritromicina Triacetiloleandomicina Claritromicina Diltiazem Verapamil Fluoxetina Fluvoxamina Nefazodone Cimetidina Propossifene Isoniazide

Carbamazepina: uso in gravidanza Tasso anomalie da CBZ: 5.7% Difetti tubo neurale, spina bifida, difetti cranio-facciali, ipoplasia ungueale, anomalie cardiache Teratogenesi Tossicità neonatale Nessuna segnalazione rilevante Conseguenze a lungo termine Dati scarsi e contrastanti (casi di lieve ritardo mentale ??) Rosa, 1991; Scolnik et al. 1994; Ornoy & Cohen 1997

Uso clinico Indicazioni Dosaggio e modalità di somministrazione trattamento episodio maniacale profilassi episodi maniacali e/o depressivi Dosaggio e modalità di somministrazione 600-1800 mg Monitoraggio delle concentrazioni ematiche livelli terapeutici: 4-12 g/ml

Carbamazepina: esami consigliati Funzionalità epatica Funzionalità renale Funzionalità tiroidea Pretrattamento, poi ogni 6-12 mesi - Pretrattamento - Settimanale per il primo mese - Mensile per 3 mesi - Successivamente ogni 3 mesi Emocromo completo Elettrocardiogramma Pretrattamento Dosaggio CBZ - Settimanale per il primo mese - Successivamente ogni 3 mesi

Acido valproico

Valproato (Dipropilacetato – DPA) Farmaco antiepilettico Efficace nel trattamento della Mania Proposto per la profilassi del Disturbo Bipolare Valproato di Sodio: cpr. 200-500 mg Forma a rilascio prolungato (Valproato di Sodio + Acido Valproico): cpr. 300-500 mg Emivita: 5-20 ore Dosaggi: Mania: 750-3000 mg/die Profilassi del DB: 750-2000 mg/die Livelli plasmatici terapeutici: 50-100 g/ml

Acido valproico anni ‘60: veicolo durante la sperimentazione di molecole ad attività antiepilettica Farmacocinetica assorbimento rapido emivita breve debole inibitore enzimatico Effetti collaterali tremore aumento di peso dispepsia, nausea epatopatia, aumento transaminasi, in rari casi epatite fulminante discrasie ematiche (rare) Meccanismi d’azione inibisce il catabolismo del GABA blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente inibisce i canali al Ca2+ e K+ e riduce il rilascio di glutammato

Valproato: uso in gravidanza Tasso anomalie da DPA: 11% Difetti tubo neurale, spina bifida, difetti cranio-facciali, anomalie scheletriche e cardiache Teratogenesi Tossicità neonatale Iperbilirubinemia, ipoglicemia, epatotossicità, coagulopatie (per alte dosi nell’ultimo trimestre) Conseguenze a lungo termine Nessuna segnalazione Rodriguez et al, 2000

Uso clinico Indicazioni Dosaggio e modalità di somministrazione trattamento episodio maniacale profilassi episodi maniacali e/o depressivi Dosaggio e modalità di somministrazione 750-2000 mg Monitoraggio delle concentrazioni ematiche livelli terapeutici: 50-100 g/ml

Valproato: esami consigliati Funzionalità epatica Funzionalità renale Emocromo completo - Pretrattamento - Mensile nei primi 6 mesi - Successivamente ogni 6 mesi PT, PTT, fibrinogeno - Pretrattamento - Successivamente ogni 3 mesi Elettrocardiogramma Pretrattamento - Dopo 2 sett. inizio terapia - Successivamente ogni 3 mesi Dosaggio DPA

Nuovi anticonvulsivanti

Lamotrigina Farmaco antiepilettico Efficace nel trattamento degli episodi depressivi nel Disturbo Bipolare Efficace nella profilassi del Disturbo Bipolare con frequenti ricadute depressive Compresse 25-50-100-200 mg Emivita: 24 ore Dosaggi: 200 – 700 mg/die Necessaria una titolazione graduale Non richiede misurazione dei livelli plasmatici Non ha interazioni farmacocinetiche

LAMOTRIGINA Azioni farmacologiche - blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori -   inibizione dei canali del calcio ad alto voltaggio -   inibizione della ricaptazione della serotonina Effetti indesiderati  -   vertigini, tremore, sonnolenza, cefalea, diplopia, nausea, rash cutanei Uso clinico nel disturbo bipolare efficace nella depressione bipolare e nella profilassi delle ricadute depressive favorevole profilo di tollerabilità basso potenziale di interazioni farmacologiche

Sindrome di Stevens-Johnson

Lamotrigina: gestione degli effetti indesiderati Rash cutaneo Insorgenza nei primi giorni di trattamento nel 2-5% dei pazienti; in genere di tipo maculo-papuloso, scompare alla sospensione del trattamento; Nello 0,3-1% mucosite tossica (sindrome di Stevens-Johnson) o necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) con maggior rischio nelle prime 8 settimane: Potenzialmente fatali >> sospensione immediata. Messenheimer, 1998

Lamotrigina: gestione degli effetti indesiderati Rash cutaneo Associazione con valproato Inizio con dosaggi troppo elevati Titolazione troppo rapida Fattori di rischio Titolazione graduale del farmaco: 25 mg/die per 2 sett. > 50 mg/die per altre 2 sett. > successivamente aumento massimo di 50-100 mg/die ogni 1-2 sett. British National Formulary, 2000

Lamotrigina: uso in gravidanza Nessun dato disponibile Teratogenesi Tossicità neonatale Nessun dato disponibile Conseguenze a lungo termine Nessun dato disponibile Maj et al, 2003

Stabilizzatori dell’umore nel disturbo bipolare Mania Depressione Profilassi Litio Carbamazepina Acido valproico Lamotrigina Oxcarbazepina Gabapentina Topiramato    /-  /-? /    

Antipsicotici di prima generazione nel disturbo bipolare Efficaci nella mania acuta, da soli o in associazione al litio Efficacia meno documentata nella profilassi del disturbo bipolare Rischio di effetti extrapiramidali acuti e discinesia tardiva Possibile precipitazione di episodi depressivi

Antipsicotici di seconda generazione nel disturbo bipolare Efficaci nella mania acuta, da soli o in associazione al litio Preliminari evidenze di efficacia nella fase depressiva per olanzapina e quetiapina Efficacia meno documentata nella profilassi del disturbo bipolare Minore rischio di effetti extrapiramidali acuti e discinesia tardiva

Antidepressivi nel disturbo bipolare Efficaci nella fase depressiva, da soli o in associazione al litio Gli SSRI sono da preferire ai triciclici per il più favorevole profilo di tollerabilità e per la minore tendenza ad indurre viraggio maniacale

Terapia farmacologica del disturbo bipolare Le fasi del trattamento

Disturbo Bipolare: Fasi di Trattamento FASE OBIETTIVO DURATA ACUTA Mania (euforica, mista, psicotica) Depressione Remissione sintomatologica Normalizzazione funzione Evitare viraggi 2 settimane dopo la remissione CONTINUAZIONE Prevenzione ricadute Stabilizzazione terapia 6 mesi MANTENIMENTO Prevenzione ricorrenze Riduzione sintomi sottosoglia - Prevenzione suicidio Lifetime (dopo 1 o 2 episodi maniacali) APA Guidelines, 2002; Texas Consensus Conference, 2002; Mueller-Oerlinghausen, 2002

Fase acuta maniacale

Trattamento farmacologico della mania acuta Di prima scelta Litio Valproato Carbamazepina Antipsicotici di prima e seconda generazione

Fase acuta depressiva

Trattamento farmacologico della depressione bipolare Di prima scelta Antidepressivi (SSRI) + Litio Olanzapina + SSRI Quetiapina Di seconda scelta Lamotrigina

Tohen et al 2003; Arch. Gen. Psych. Arch. Gen. Psychiatry 2003 Tohen et al 2003; Arch. Gen. Psych. placebo solo OLZ OLZ+FLX N= 833, BIP I in fase depressiva, 8 settimane  OLZ(5 -20 mg/die) vs.  OLZ + FLX (6 – 25; 6 – 50; 12 - 50 mg/die) vs.  Placebo Outcome primario: modifica punteggio MADRS

Quetiapina nella depressione bipolare Calabrese et al., 2005

Fase di stabilizzazione

Trattamento farmacologico profilattico del disturbo bipolare Di prima scelta Litio Olanzapina Di seconda scelta Valproato Lamotrigina Quetiapina