Riassumendo: il trattamento dell’IPB Il trattamento dell’IPB dovrebbe migliorare i LUTS e prevenire la progressione dell’IPB (AUR e interventi chirurgici IPB correlati) 1 Uomini con IPB che sono trattati con un alfa-bloccante hanno un aumentato rischio di AUR e intervento chirurgico IPB correlata 1 Il trattamento a lungo termine con un alfa-bloccante può causare la necessità di un intervento chirurgico più aggressivo Quale terapia farmacologica è in grado di raggiungere gli obiettivi a breve e lungo termine del trattamento dell’IPB? 1.Emberton et al. Int J Clin Prac 2008; 62: Vela- Navarrette et al. BJU Int 2005;96:1045

Alfalitici e 5-ARI nel trattamento dell’Ipertrofia Prostatica Dott. Gaetano RESSA Urologia – AUSL TA

Obiettivi del trattamento dell’ Ipertrofia Prostatica: Migliorare i sintomi delle basse vie urinarie (LUTS) Migliorare la qualità della vita (QoL) Prevenire l’insorgenza di complicanze da BPE/BOO (ritenzione urinaria e chirurgia) Linee-guida dell’EAU sull’IPB. Madersbacher S et al. Eur Urol 2004; 46: 547–554 AUA Practice Guidelines Committee. J Urol 2003; 170: 530–547 BPE = Ingrossamento benigno della prostata BPO = Ostruzione prostatica benigna

Differente eziologia: –I LUTS di svuotamento = correlati all’ostruzione –I LUTS di riempimento = correlati all’instabilità detrusoriale secondaria all’ostruzione e/o alla stimolazione dei recettori  1D nel detrusore LUTS

Obiettivi della terapia farmacologica nell’IPB Ridurre il rischio di insorgenza di complicanze gravi Influire sul processo patologico, riducendo il volume della prostata Migliorare e mantenere il flusso urinario nel lungo termine Migliorare i LUTS e ridurre il fastidio nel lungo termine Prevenire la progressione dell’IPB

Terapia medica Per il trattamento dell’IPB sono raccomandate le seguenti terapie mediche: Alfa-bloccanti Inibitori della 5-alfa reduttasi (5ARI) Terapia di combinazione Linee Guida SIU 2010 Linee Guida AURO 2011

Due principali terapie farmacologiche nel trattamento dei LUTS causati da IPB α-bloccanti 1 – Silodosina – Tamsulosina – Alfuzosina – Doxazosina – Terazosina Inibitori 5α-reduttasi (5ARIs) 1 – Dutasteride – Finasteride 1. McVary. Clin Ther 2007; 29: Barendrecht et al. Neurourol Urodyn 2008; 27; 226.  Blocco dei recettori α1- adrenergici della prostata, uretra e vescica  Rilassamento della muscolatura liscia con conseguente miglioramento del flusso urinario  Possibili meccanismi oltre il rilassamento della muscolatura liscia possono contribuire a ridurre la sintomatologia 2  Diminuzione della sintesi di diidrotestosterone  Riduzione dello stimolo androgeno causa la crescita della prostata  Riduzione dell’ostruzione del flusso urinario dovuto alla riduzione del volume della prostata

5  -reduttasi (5ARI) e   -litici: due meccanismi d’azione complementari 3. Madersbacher S et al. Eur Urol 2004; 46: 547–54 4. Roehrborn C et al. J Urol 2008;179:616–21 5. Roehrborn C, Heaton J. Eur Urol Suppl 2006;5:716–21 1. McVary K. Clin Ther Roehrborn C et al. J Urol 2008;179:616–21 2. Barendrecht M et al. Neurourol Urodyn 2008, 27: 226–230 Bloccano i recettori  1 -adrenergici della prostata, dell’uretra, del collo della vescica e del muscolo detrusore  -litici Rilassamento della muscolatura liscia Riduzione del volume prostatico Inibitori della 5  -reduttasi Diminuzione della sintesi di DHT Doppio beneficio, rapido e duraturo 1. Madersbacher S et al. Eur Urol 2004; 46: Roehrborn C et al. J Urol 2008; 179: Roehrborn C, Heaton J. Eur Urol Suppl 2006; 5:

DHT Testosterone 1. Steers. Urology 2001; 58(Suppl 6A): Bartsch et al. Eur Urol. 2000; 37: AR = 5α-reduttasi; DHT = diidrotestosterone 5AR Tipo I 5AR Tipo II Iperplasia Prostatica Benigna Muscolo detrusore ipertrofizzato Ingrossamento della prostata Ostruzione del flusso urinario Vescica Prostata Uretra Normale IPB

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Issa MM et al, Am J Manag Care 2007 Curve di sopravvivenza (Kaplan Meier) Confronto dutasteride vs finasteride: Ritenzione Urinaria Acuta Il rischio di ritenzione acuta di urina è risultato significativamente inferiore nei pazienti in terapia con dutasteride (5.3% vs. 8.3%), con una riduzione del rischio relativo del 49.1%.

Studio MTOPS Incidenza cumulativa di RUA (%) Incidenza cumulativa di terapia invasiva (%)

Età≥50 anni Diagnosi di IPBAnamnesi o DRE IPSS≥12 (sintomi moderati o severi) PV≥30 cc con eco transrettale PSA sierico≥1.5 – ≤10.0 ng/mL Q max >5 and ≤15 mL/s Criteri di inclusione Studio COMBAT

Pre- screen Singolo-cieco Disegno dello studio CombAT Siami et al. Contemp Clin Trials 2007, 28: Criteri Inclusione Uomini ≥ 50 anni Diagnosi di IPB dall’anamnesi ed all’esplorazione rettale IPSS ≥12 (sintomi moderati-gravi) Volume prostatico ≥30 cc valutato con ecografia transrettale PSA sierico ≥1,5 – ≤10,0 ng/ml Due svuotamenti allo screening con Q max >5 e ≤15 ml/s (condizione moderata-grave) e volume minimo vuotato ≥125 ml

End point primario a 4 anni: A partire dall’ 8° mese è stata osservata un’incidenza più elevata di AUR o di ricorso a chirurgia IPB-correlata nel braccio di trattamento con tamsulosina Roehrborn et al. Eur Urol 2010; 57: Il margine di questa differenza è aumentato nel tempo fino al 48° mese

Roehrborn et al. Eur Urol 2010; 57: Studio CombAT IPSS a 4 anni Variazione media aggiustata dell’IPSS dal basale (LOCF) Il margine di differenza vs Tamsulosina è aumentato dal 24° mese al 48° mese

Gli studi sulla combinazione 5ARI + alfalitico: MTOPS e CombAT Effetto sui sintomi Studio MTOPS AUA SI a 4 anni

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Posticipare l’associazione di dutasteride alla terapia con α-litico aumenta il rischio di outcome negativi Posticipare di 30 giorni l’inizio della terapia concomitante con dutasteride negli uomini sottoposti a trattamento con α-litico porta in media a: 18,6% Aumento del rischio di AUR 26,7% Aumento del rischio di ricorso ad intervento chirurgico IPB-correlato 3 Naslund M et al. Curr Med Res Opin ,11:

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La rilevazione di una differenza significativa nel miglioramento dei sintomi tra i due trattamenti (combinazione vs tamsulosina) è stata immediatamente affiancata da una significativa differenza nella soddisfazione per il trattamento percepita dal paziente. IPSS: combinazione vs tamsulosina Miglioramento statisticamente significativo dopo 9 mesi di trattamento PPSM: combinazione vs tamsulosina Miglioramento statisticamente significativo dopo 12 mesi di trattamento Montorsi et al. J Clin Pract 2010; 64 (8): 1042–1051 Soddisfazione dei pazienti per il trattamento Variazione media aggiustata rispetto al basale del punteggio totale PPSM Miglioramento dei sintomi (riduzione IPSS dal basale)

San Bonifacio Linee guida SIU 2010 EAU 2010 edition

26 Linee Guida AURO 2011 “ Linee Guida su LUTS correlati all ’ iperplasia prostatica benigna ” Sono state recentemente pubblicate sul sito dell ’ Associazione Urologi Ospedalieri (AURO) le “ Linee Guida su LUTS correlati all ’ iperplasia prostatica benigna ” sul trattamento e gestione dell ’ iperplasia prostatica benigna. Queste Linee Guida hanno utilizzato il metodo GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Developmnent and Evaluation) che classifica le raccomandazioni in: Positiva Forte: Forte raccomandazione dell ’ adozione dell ’ intervento: si deve utilizzare. Positiva Debole: Debole raccomandazione dell ’ adozione dell ’ intervento: si potrebbe utilizzare. Negativa Debole: Debole raccomandazione della non adozione dell ’ intervento: non si dovrebbe utilizzare. Negativa Forte: Forte raccomandazione della non adozione dell ’ intervento: non si deve utilizzare.

Linee Guida AURO: Raccomandazioni per la terapia medica dell’ IPB/LUTS Linee Guida AURO ARIs AURO 2011 Finasteride è un’opzione terapeutica da limitare a casi selezionati per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi (raccomandazione negativa debole basata su evidenze di qualità moderata e bilancio beneficio/rischio giudicato incerto) ed è un’ opzione terapeutica che può essere presa in considerazione per ridurre il rischio di RAU, chirurgia IPB-correlata, peggioramento della QoL o peggioramento dei sintomi (solo per prostate di volume ≥30-40ml) (raccomandazione positiva debole basata su evidenze di qualità moderata e bilancio beneficio/rischio giudicato favorevole) Nei pazienti con LUTS/IPB ed impatto sulla qualità di vita (IPSSQ8≥4) e volume prostatico ≥30ml, la monoterapia con Dutasteride è un’opzione terapeutica che può essere presa in considerazione per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi (raccomandazione positiva debole basata su evidenze di qualità alta e bilancio beneficio/rischio giudicato incerto) e per ridurre il rischio di RAU, chirurgia IPB- correlata, peggioramento della QoL o peggioramento dei sintomi (raccomandazione positiva debole basata su evidenze di qualità alta e bilancio beneficio/rischio giudicato favorevole)

Linee Guida AURO: Raccomandazioni per la terapia medica dell’ IPB/LUTS Linee Guida AURO Alfa-bloccanti AURO 2011 Nei pazienti con LUTS/IPB ed impatto sulla qualità di vita (IPSSQ8≥4) la monoterapia con: tamsulosina, alfuzosina o silodosina è un’opzione terapeutica che può essere presa in considerazione per migliorare i parametri soggettivi/oggettivi (raccomandazione positiva debole basata su evidenze di qualità alta e rapporto beneficio/rischio giudicato favorevole). doxazosina o terazosina è un’opzione terapeutica da limitare a casi selezionati per migliorare i parametri soggettivi/oggettivi (i.e. pazienti in cui gli eventuali effetti ipotensivi non comporterebbero problemi clinici) (raccomandazione negativa debole basata su evidenze di qualità moderata e rapporto beneficio/rischio giudicato incerto). Dall’incompletezza dei dati della letteratura, anche se alcuni di alta qualità, la commissione non è in grado di esprimere un giudizio sulle differenze di efficacia/danno tra molecole appartenenti alla classe degli alfa-litici (decisione basata su incomplete evidenze di qualità alta/moderata e bilancio beneficio/rischio giudicato incerto).

Linee Guida AURO: Raccomandazioni per la terapia medica dell’ IPB/LUTS Linee Guida AURO Terapia di associazione alfa-bloccanti + 5ARI AURO 2011 Nei pazienti con LUTS/IPB, impatto sulla Qualità di Vita (IPSSQ8≥4) e rischio di progressione (definito come Volume Prostatico 30 ml e PSA 1,5 ng/ml), la terapia di combinazione alfalitico-5ARI è l’opzione terapeutica raccomandata per: migliorare i parametri soggettivi e oggettivi (raccomandazione positiva forte basata su evidenze di alta qualità e bilancio beneficio/rischio giudicato favorevole) ridurre il rischio di AUR, chirurgia IPB-correlata, peggioramento della QoL o peggioramento dei sintomi (raccomandazione positiva forte basata su evidenze di alta qualità e bilancio beneficio/rischio giudicato favorevole)

Linee Guida AURO: Raccomandazioni per la terapia medica dell’ IPB/LUTS Linee Guida AURO Fitoterapici AURO 2011 Nei pazienti con LUTS/IPB, impatto sulla qualità di vita (IPSS Q8 ≥4) la monoterapia con: Serenoa Repens (estratta ad esano) è un’opzione terapeutica da limitare a casi selezionati per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi (p.es. pazienti che desiderano essere trattati con fitoterapici) (raccomandazione negativa debole basata su evidenze di qualità molto bassa e bilancio beneficio/rischio giudicato incerto). Serenoa Repens (altre estrazioni) è un’opzione terapeutica che non dovrebbe essere presa in considerazione come trattamento per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi (raccomandazione negativa forte basata su evidenze di qualità alta e bilancio beneficio/rischio giudicato sfavorevole). Pygeum Africanum e Mepartricina non dovrebbero essere considerate come trattamento per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi (raccomandazione negativa forte basata su evidenze di qualità bassa-molto bassa e bilancio beneficio/rischio giudicato incerto). La terapia di associazione Serenoa Repens (altre estrazioni) ed Urtica Dioica è un’opzione terapeutica da limitare a casi selezionati per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi (raccomandazione negativa debole basata su evidenze di qualità bassa e bilancio beneficio/rischio giudicato incerto).

Nei pazienti con LUTS/IPB ed impatto sulla qualità di vita (IPSSQ8≥4), la monoterapia con tadalafil 5 mg è un’opzione terapeutica da limitare a casi selezionati per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi (p.es. pazienti con LUTS/IPB e disfunzione erettile, desiderosi di trattare quest’ultima) (raccomandazione negativa debole basata su evidenze di qualità moderata e bilancio beneficio/rischio giudicato incerto). Nei pazienti con LUTS/IPB ed impatto sulla qualità di vita (IPSSQ8≥4), la monoterapia con vardenafil o sildenafil non dovrebbe essere considerata come trattamento per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi (raccomandazione negativa forte basata su evidenze di qualità bassa e bilancio beneficio/rischio giudicato incerto). LINEE GUIDA AURO E INIB. DELLA 5 FOSFO-DIESTERASI

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Conclusioni Negli uomini con LUTS moderati/gravi da IPB e rischio di progressione, la terapia di associazione dutasteride + tamsulosina offre un beneficio clinico significativamente superiore rispetto alle singole monoterapie 1 Riduzione rapida e mantenuta nel tempo della sintomatologia Riduzione del rischio di AUR e ricorso ad intervento chirurgico IPB-correlato La terapia di associazione dutasteride + tamsulosina è stata generalmente ben tollerata nell’arco di 4 anni, con un positivo rapporto efficacia/tollerabilità 1,2 Esiste un razionale per l’inizio precoce della terapia di associazione 3 La disfunzione sessuale non è sempre farmaco correlata 4,5 4. Mondaini et al. J Sex Med 2007; 4: Feldman HA et al. J Urol 1994; 151: Roehrborn CG et al. Eur Urol 2008; 179: Naslund M et al. Curr Med Res Opin 2009; 25,11: Andriole et al. N Engl J Med 2010; 362;

REDUCE: VALUTAZIONE DEL PSA La maggior parte degli uomini trattati con dutasteride hanno continuato ad avere una diminuzione del PSA dopo il 6 ° mese di trattamento Marberger M et al. BJU Int (doi: /j X x). Uomini che non hanno raggiunto il nadir del PSA (%) Mesi

REDUCE: Variazione del PSA dal basale e tumore prostatico Marberger M et al. BJU Int (doi: /j X x). Mesi Media PSA totale (ng/ml) Dutasteride GS 3+4 (n=146) GS 4+3 (n=38) GS 8–10 (n=19) GS 3+4 (n=176) GS 5–6 (n=617) GS 4+3 (n=45) GS 8–10 (n=29) GS 5–6 (n=437) No cancer (n=2646 ) No cancer (n=2566 ) Mentre nel braccio placebo il PSA tende ad aumentare nel tempo per tutte le classi di Gleason, nel braccio dutasteride l’aumento del PSA è limitato alla classe Gleason 7-10

Effetti sull’antigene specifico prostatico (PSA) e la rilevazione del cancro alla prostata Paragrafo 4.4 I pazienti in trattamento con Dutasteride devono avere una nuova valutazione del PSA basale stabilita dopo 6 mesi di trattamento. In seguito si raccomanda di controllare i valori di PSA regolarmente. Qualsiasi aumento confermato rispetto al livello più basso di PSA durante il trattamento con Dutasteride può segnalare la presenza di cancro alla prostata (in particolare cancro di grado elevato) o la mancata compliance alla terapia con Dutasteride e deve essere attentamente valutato, anche se tali valori sono ancora all’interno dell'intervallo normale per gli uomini che non assumono un inibitore delle 5  reduttasi. Nell’interpretazione di un valore di PSA per un paziente che assume Dutasteride, devono essere valutati per il confronto i valori di PSA precedenti durante il trattamento con Dutasteride Il trattamento con Dutasteride non interferisce con l’uso del PSA come strumento per supportare la diagnosi di un cancro alla prostata dopo che un nuovo valore basale è stato stabilito.