Il quadro clinico della SLA Dott.ssa Giorgia Querin Ambulatorio per le Malattia del Motoneurone Azienda Ospedaliera di Padova

Sclerosi laterale amiotrofica: definizione Malattia neurodegenerativa progressiva del sistema motorio che colpisce sia il primo che il secondo motoneurone (Charcot JM, 1869). “The diagnosis as well as the anatomy and physiology of the condition amyotrophic lateral sclerosis is one of the most completely understood conditions in the realm of clinical neurology” (Charcot JM, 1887).

Sclerosi laterale amiotrofica: definizione Sclerosi laterale è riferito al reperto autoptico di indurimento dei cordoni antero-laterali del midollo spinale secondario alla sostituzione gliotica dei neuroni degeneranti. Amiotrofica perché il coinvolgimento del II motoneurone esita in un’atrofia muscolare.

Epidemiologia Incidenza = 2,6/100.000/anno in Europa (Logroscino G et al., 2010). Prevalenza = 10/100.000 abitanti. Lievemente più comune nel maschio che nella femmina (1,5:1,2). Rischio di sviluppare la SLA nel corso della vita adulta = 1:350 M; 1: 450 F. L’incidenza aumenta con l’aumentare dell’età fino a 75 anni di vita e poi si stabilizza o declina lievemente (Hulsman MG et al., 2011).

Epidemiologia Il 10% dei casi sono familiari (Lattante S et al., 2015)  non sempre la presenza di familiarità implica la presenza di una causa genetica. D’altro canto la mancanza di chiara familiarità non esclude la presenza di una mutazione genetica. Circa il 60% del rischio di sviluppare la SLA è determinato geneticamente, mentre il restante 40% dipende da fattori ambientali (Al Chalabi A et al., 2010).

Fattori di rischio Attività fisica agonistica Gioco del calcio Esposizione a metalli pesanti Esposizione a pesticidi Esposizione a shock elettrico Fumo di sigaretta e consumo di alcolici

Fattori di rischio La malattia è determinata dall’interazione tra un substrato genetico predisponente e svariati fattori ambientali. Il fumo di sigaretta e il sesso maschile rimangono fattori di rischio assoluti. Nature Rev 2014

Presentazione clinica Combinazione di segni di compromissione del Primo motoneurone Secondo motoneurone Spasticità Iperreflessia profonda Disartria spastica Labilità emotiva Urgenza minzionale Debolezza Atrofia muscolare Fascicolazioni Crampi muscolari

Presentazione clinica Regioni coinvolte: Bulbare Disartria, disfagia, scialorrea, coinvolgimento linguale e facciale Arti superiori Cervicale Toracica Difficoltà respiratorie, debolezza assiale e all’addome Lombare Arti inferiori All’ esordio la malattia colpisce una o due di queste regioni. In fase avanzata  coinvolgimento dei muscoli respiratori  insufficienza ventilatoria responsabile dell’exitus (in media dopo 3-5 anni).

Esordio dei sintomi Il fenotipo clinico dipende dalla sede d’esordio della malattia. 65% esordio spinale (risparmiato il nucleo di Onuf) 30% esordio bulbare (risparmiato i nuclei degli oculomotori) Nella forma spinale l’esordio è tipicamente ASIMMETRICO. Più raramente (5% circa dei casi) l’esordio può essere respiratorio  prognosi peggiore (Shoesmith CL et al., 2007). Spesso l’esordio è focale e successivamente i sintomi si estendono per contiguità ad altre regioni del corpo (Swash M et al., 1986 e 1988; Ravits JM et al., 2009).

Diagnosi Diagnosi clinica: non esiste un test diagnostico specifico La diagnosi richiede: Presenza di segni di interessamento del motoneurone superiore ed inferiore Progressione rapida dei segni e sintomi Assenza di disturbi sensitivi, sfinterici, oculari, extrapiramidali, quadri di demenza tipo Alzheimer Supportata da indagini di laboratorio: EMG, RM, esami ematochimici, esame del liquor, biopsia muscolare Esclusione di patologie clinicamente simili alla SLA: miastenia gravis, mielopatia cervicale spondilitica, mielopatia da deficit di vit B12, da infezioni (HIV), sclerosi multipla, siringomielia, miopatie, poliradicolopatie, neuropatie tossiche da metalli pesanti (Pb), da paraproteine, endocrinopatie ...

Criteri clinici di El Escorial (Brooks BR et al.; 1994) CLINICAMENTE DEFINITA Segni clinici di I e di II motoneurone in tre regioni distinte CLINICAMENTE PROBABILE Segni clinici di I e di II motoneurone in due regioni distinte + alcuni segni di I motoneurone rostrali a quelli di II CLINICAMENTE PROBABILE CON CONFERMA EMG Segni clinici di I e di II motoneurone in una regione o segni di I motoneurone in una singola regione e segni di II motoneurone definiti da criteri elettromiografici in almeno due regioni con applicazione di protocolli neuroradiologici e laboratoristici per escludere altre cause CLINICAMENTE POSSIBILE Segni clinici di I e di II motoneurone in una regione o segni di I motoneurone in almeno due regioni o segni di II motoneurone rostrali a quelli di I FAMILIARE CLINICAMENTE DEFINITA-CONFERMATA Positività al test genetico anche in assenza di criteri clinici sufficienti CLINICAMENTE SOSPETTA Solo segni di II motoneurone Il tempo medio trascorso tra l’esordio dei sintomi e la conferma diagnostica è di 13-18 mesi.

Criteri diagnostici (2008) Hardiman O et al.; Nat Rev Neurol 2011 I criteri di El Escorial, anche nella versione rivista, non sono utili nella pratica clinica o per accelerare una diagnosi di SLA. L’utilizzo di tali criteri è da considerarsi limitato ad un setting di ricerca.

Diagnosi differenziale (Kiernan CN et al., 2011)

Varianti cliniche Paralisi Bulbare Progressiva (PBP) Sclerosi Laterale Primaria (PLS) UMND-ALS Atrofia muscolare progressiva (PMA) Flail arm syndrome Flail leg syndrome SLA demenza

Varianti cliniche Swinnen B and Robberecht W, 2014

Fenotipi clinici Swinnen B and Robberecht W, 2014

Sclerosi laterale primaria (PLS) Criteri diagnostici: non segni clinici o strumentali di sofferenza del secondo motoneurone per almeno 4 anni dal’esordio. Prognosi migliore tra tutte le varianti di SLA. Durata di malattia fino a 10 anni con raro o tardivo coinvolgimento respiratorio. 4% dei casi: associato a demenza fronto-temporale. Gordon PH et al., 2009 Rara (3-4% dei casi). Esclusivo interessamento del primo motoneurone. Progredisce fino alla tetraparesi spastica con andamento lento. Frequente sindrome pseudobulbare presente anche all’esordio. Debolezza muscolare lieve o assente, non ipotrofia muscolare.

UMND-ALS I pazienti sviluppano debolezza più frequentemente e in modo più grave rispetto a quelli con PLS. Paresi spastica ingravescente spesso associata a sindrome pseudobulbare. Possibile coinvolgimento respiratorio con riduzione progressiva della FVC. Segni e sintomi di sofferenza del primo motoneurone associati a: Lievi segni (clinici o strumentali) di sofferenza del secondo motoneurone Compaiono entro 4 anni dall’esordio Non soddisfano i criteri di El Escorial per SLA tipica Esordio in età giovanile rispetto alla forma tipica. Colpisce uomini e donne con la stessa frequenza. Prognosi migliore rispetto alla forma tipica, lievemente peggiore della PLS.

Atrofia muscolare progressiva (PMA, Morbo di Aran-Duchenne) Esordio più precoce di tutte le varianti (più frequente nella sesta decade). Due volte più frequente negli uomini che nelle donne. Prognosi buona con sopravvivenza media di 7 anni. Non associazione con demenza fronto-temporale. Esclusivo interessamento del secondo motoneurone. Debolezza, atrofia e fascicolazioni della muscolatura degli arti. Esordio spesso distale ad un arto. Coinvolgimento bulbare e respiratorio tardivo. Andamento della FVC è il principale fattore prognostico.

Flail arm syndrome Più comune nei maschi (M:F=4:1). Può estendersi nel tempo ad altri distretti muscolari. Coinvolgimento respiratorio, raro quello bulbare. Prognosi buona, tanto migliore quanto più a lungo la malattia resta isolata agli arti superiori. Colpisce gli ARTI SUPERIORI: ipostenia e ipotrofia muscolare prossimali e simmetriche. Possibili tuttavia segni di denervazione agli arti inferiori all’EMG. Possibili lievi segni di coinvolgimento del primo motoneurone agli arti inferiori.

Flail leg syndrome Colpisce con la stessa frequenza maschi e femmine. Esordio in età più avanzata. Sopravvivenza simile a quella della forma tipica. Prognosi migliore se la malattia resta confinata a lungo agli arti inferiori. Un tempo nota come variante pseudo-polinevritica o di Patrikios. Patologia del secondo motoneurone. Esordio distale e asimmetrico agli ARTI INFERIORI. Possibili riflessi piramidali o patologici ma non ipertono spastico.

Paralisi bulbare progressiva (PBP) Coinvolgimento isolatamente bulbare (disartria, disfagia) prolungato. Possibile coinvolgimento spinale tardivo. Scarsa evidenza di denervazione periferica. Frequente sindrome pseudobulbare con riso e pianto spastico. Incidenza maggiore in donne in età avanzata (60 anni o più). Esordio può essere anche tardivo (8° decade). Prognosi infausta con rapido coinvolgimento respiratorio.

Variante ad esordio respiratorio Rara: circa 2% dei casi. Esordio con insufficienza respiratorio acuta o in modo più insidioso: dispnea da sforzo o a riposo, ortopnea. Coinvolgimento spinale: fascicolazioni al tronco, atteggiamento camptocormico, calo ponderale all’esordio. Prognosi negativa, un po’ migliorata da NIV precoce.

? Altre forme di SLA II ASSE ALS bi ALS without ALS-FTD ALS ci dementia ALS bi ALS ci II ASSE III ASSE ALS with extrapyramidal symptoms and signs non-motor manifestation ? ALS-FTD Strong et al., 2009

Alterazioni comportamentali SLA-demenza Il 47% dei pazienti con SLA presenta lievi alterazioni cognitive che non soddisfano i criteri per diagnosi di demenza. Fino al 25% dei pazienti presenta una franca demenza fronto-temporale (Mioshi E et al., 2014; Rippon G et al., 2006). Alterazioni comportamentali Disinibizione Iperoralità Inadeguatezza Apatia Alterazioni cognitive Disordini del linguaggio Difficoltà nella pianificazione di azioni Ridotta astrazione Riflessi primitivi

SLA-demenza Fino al 50% dei pazienti con FTD dimostra deficit motori (Strong MJ et al., 2011)  SLA e FTD sono pare dello stesso spettro di patologie. Spesso i disturbi cognitivo-comportamentali precedono quelli motori nei pazienti con SLA-FTD (Phukan J et al., 2011). (Phukan et al.; 2012)

SLA-demenza Il coinvolgimento cognitivo può influenzare profondamente la prognosi. Rende difficile la compliance e le scelte di fine vita. E’ più frequente nelle forme bulbari e in quelle con sofferenza prevalente del primo motoneurone.

SLA-plus Alcuni pazienti con forme a prevalente coinvolgimento del primo motoneurone presentano sintomi parkinson-like. Rigidità plastica Ipocinesia Ipomimia Instabilità posturale Più frequente il coinvolgimento cognitivo.

Fattori prognostici Hardimann O et al.; 2011)

Prognosi nei diversi fenotipi Prognosi fortemente influenzata dal fenotipo. Il fenotipo è influenzato da sesso e età del paziente.

Prognosi nei diversi fenotipi Nat Rev Neurol 2014

Grazie dell’attenzione