Pancreatiti : Dalla clinica Alla genetica Alla chirurgia Gerarda Cappuccio Luigi Martemucci Luigi Dall’Oglio

Il caso clinico Esami all’ingresso: Lipasi 4900 U/l Emilia, 11 anni e 9/12, si ricovera nel luglio 2015, per comparsa di febbre e dolore addominale localizzato soprattutto a livello epigastrico e vomito, trasferita da altro Ospedale (AMS 3245, Lipasi 7303). In anamnesi, un pregresso episodio, non adeguatamente relazionato, di pancreatite acuta nell’aprile 2015 Esami all’ingresso: Lipasi 4900 U/l Amilasi tot 2160, di cui pancreatica 2165 U/I Inizia iter diagnostico per pancreatite acuta

Iter diagnostico Tutto nella NORMA Anamnesi familiare: non contributoria; Anamnesi personale: non riferita assunzione di farmaci e/o traumi; Profilo Infettivologico Ricerca di rotavirus e adenovirus su feci coprocoltura, parassitologico, Reazione di Widal-Wright complesso TORCH, ricerca di Mycoplasma e Chlamydia, ricerca del parvovirus B19 Tutto nella NORMA Profilo Immunologico ANA Dosaggio immunoglobuline Dosaggio sottoclassi di Ig… Cause biliari ALP, GGT, bilirubina totale e frazionata Profilo lipidico

Ecografia 1° US: Pancreas di volume aumentato a margini ondulati e struttura parenchimale modicamente e diffusamente disomogenea. Dilatazione del Wirsung e falda fluida peri pancreatica. 2° US: disomogeneità dell’eco-struttura parenchimale; il dotto inferiore dorsale 0,8mm, con profilo ondulato; dotto superiore ventrale, diametro maggiore rispetto al dorsale, ma con profilo maggiormente irregolare. La maggiore dilatazione (1,8mm) si rileva appena prima della papilla; «salto di calibro» evidente rispetto ala tratto intrapapillare, il cui diametro si stima entro 0,5 ,mm

Approfondimenti Strumentali Colangio RMN del 31/7: pancreas di volume aumentato, coledoco disteso nel tratto cefalo pancreatico, fine edema dei tessuti peri pancreatici; TC addome 24/8: pancreas con modico e diffuso incremento volumetrico, margini ondulati, struttura densiomatricamente disomogenea, segmentaria ectasia del dotto principale e similare morfologia mostra il tratto distale del dotto pancreatico accessorio estuante verosimilmente in papilla minor; Anomalia anatomica del decorso dei dotti pancreatici da sospetto PANCREAS DIVISUM!

Cominciamo a trattare Emilia: Si inizia la terapia di supporto della pancreatite: Terapia reidratante ev e per os Nutrizione parenterale totale per CVC e poi parziale IPP Successivamente, in concomitanza con il miglioramento della sintomatologia: Dieta ipolipidica Con la suddetta terapia, si assiste alla progressiva normalizzazione degli indici pancreatici Dimissione protetta

Trasferimento Diagnosi fatta!!!! …O no??? Trasferito presso l’UOC di Chirurgia Endoscopica Digestiva dell’Ospedale pediatrico Bambin Gesù (7/9/2015) per praticare ERCP. ERCP: ha evidenziato un piccolo dotto pancreatico tributario esclusivamente della porzione cefalica del pancreas, compatibile con un quadro di pancreas divisum completo, ma non si riteneva opportuno procedere a sfinterotomia o stent Diagnosi fatta!!!! …O no???

Emilia torna da noi dopo soli 20 giorni, per una nuova riacutizzazione di pancreatite (dolore, lipasi 1910 amilasi totale 966 amilasi pancreatica 915 amilasuria 1388) il 13/10/2015 si procedeva dunque ad una nuova ERCP, con sfinterotomia della papilla maior. In mancanza di dilatazione del dotto di Santorini, si decide di soprassedere e non apporre stent. Manca qualcosa?

Tale genotipo è compatibile con …. La genetica?? Durante il primo ricovero avevamo avviato l’analisi genetica per i geni malattia della pancreatite cronica familiare (PRSS1, SPINK 1, CFTR). Nel Dicembre 2015, i risultati dell’analisi genetica: Gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator):quadro complesso di 2 mutazioni in eterozigosi: R170H, associato a forma mild di fibrosi cistica N1303K, associato a forma severa di CF. Tale genotipo è compatibile con CFTR Related Disorder

Pancreatite acuta Triggers Genetici Ambientali Anatomostrutturali Emilia presenta pancreas divisum & mutazioni compatibili con diagnosi di CFTR Related Disorder

Necessari 2/3 criteri Pancreatite INSPPIRE (INternational Study Group of Pediatric Pancreatitis: In Search for a CuRE) 1) Dolore addominale caratteristico ed irritabilità. 2) Valore delle amilasi e/o lipasi sieriche almeno 3 volte superiore al limite alto della normalità. 3) Imaging del pancreas compatibile (edema pancreatico, necrosi pancreatica, infiammazione peripancreatica, emorragia pancreatica, ascesso pancreatico, pseudocisti pancreatica). Necessari 2/3 criteri a definizione clinica accettata di PA considera l’esistenza di almeno 2 dei 3 criteri seguenti. Il dolore addominale pur essendo il sintomo più frequente (87%) può non essere distinguibile rispet- to a quello di altre patologie di pertinen- za gastro-intestinale per le caratteristiche quali la comparsa GRADUALE. Lipasi maggiore di due volte concetto che si è evoluto nel tempo. A Comparison of Presentation and Management Trends in Acute Pancreatitis Between Infants/Toddlers and Older Children, Park, Alexander, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 08/2010, Volume 51, Fascicolo 2 Pancreatite acuta in età pediatrica: nostra esperienza su 52 casi. Minerva Pediatrica 2014 Agosto;66(4). Cofini M. et al.

Patogenesi Trispinogeno Citochine Meccanismi di protezione Complesso meccanismo che determina danno parenchimale: Da trigger ambientali (infezioni trauma) Soggetti predisposti Trispinogeno Attivazione a cascata zimogeni Autodigestione del pancreas PRSS1, PRSS2, PRSS3 Citochine TNFα, MCP1, IL-1, 6, 10, 18. Geni influenzano la suscettibilità allo sviluppo di pancreatiti, la severità e la insorgenza di complicanze. L’attivazione del tripsinogeno nelle cellule acinari è lo step più precoce nello sviluppo delle pancreatite acuta. Mutazioni di prss1 possono determinare attivazione prematura del tripsinogeno o possono inibire l’autolisi della tripsina prematuramente attivata. Modello animale difficile da ottenere. Modelli sperimentali dimostrano che uno o più insulti alla cellula acinare pancreatica possono innescare segnali intracellulari Ca++-dipen- denti, con attivazione intra-acinare delle proteasi e produzione di citochine. Ctochine ruolo critico nella progeessione dle danno. Mutazioni e polimorfismi nelle citochine potrebbe influenzare l’entità del danno. Determinando alterata risposta infiammatoria. Il-10 ha un ruoloprotettivo quindi in questo caso ridotti livelli di questa citochina possono alterare il decorso delle pancreatiti. SPINK 1 inibisce la tripsina 1:1.Up-regolato quando è presente infiammazione pancreatica. SPINK1 mutazioni da solo non detrmina pancretite cronica ma ne influenza, aumentandolo il rischio. La pancreatite acuta dipende da una alterata attivazione del tripsinogeno intracinare o nei duttuli. Normalmente diversi meccanismi proteggono dalla prematura attivazione del tripsinogeno nel pancreas. I livelli di calcio stabilizzano la forma attiva del trispinogeno e ne aumentano la sua attivazione. Meccanismi di protezione Inibitore dell’attivazione della tripsina: SPINK1. Spostamento rapido delle secrezioni indotte da CFTR. Livelli di Calcemia bassi nelle cellule acinari. Elevato PH (dovuto alla secrezione di HCO3 nel succo pancreatico).

Eziologia Paracetamolo e Azatioprina!! FDR forme primarie Farmaci (11%) Genetiche (5.3%) Infezioni (15%) Traumi (13.6%) Anomalie anatomiche (14%) (cisti del coledoco, pancreas divisum 2.95%, disfunzione dello sfintere di Oddi 1,4%, malformazioni della giunzione biliopancre-atica, cisti del coledoco, malattia di Caroli ) Calcoli (10%) causa più frequente negli adulti Iperlipidemia Idiopatica (34%) Malattie sistemiche Le cause di PA in età pediatrica si distin- guono nettamente da quelle dell’età adulta, in molte casistiche le anomalie anatomiche bilio-pancreatiche, i traumi, le malattie siste- miche, le tossicità farmacologiche, le infe- zioni virali sono le più rappresentate. FDR forme primarie Etnicità ispanica, Obesità Acute pancreatitis in children, di DeBanto, John R; Goday, Praveen S; Pedroso, Martha R.A; The American Journal of Gastroenterology, 2002, Volume 97, Fascicolo 7

Clinica Dolore addominale e irritabilità nel 85-95% Dolore epigastrico 62% - 89% Dolore diffuso 12% – 20 % Nausea e vomito 74% Nausea con o senza vomito talvolta biliare Altri (distensione addominale, ittero, ascite, versamento pleurico, massa addominale es. pseudocisti). Dolore addominale e irritabilità nel 85-95% NB il dolore in età pediatrica può essere vago e non irradiato posteriormente, dolore dorsale solo fino al 5% dei casi

Clinica In circa il 90% dei casi la pancreatite in età pediatrica è MILD! Raccolta fluida acuta, peripancreatica Pseudocisti pancreatica Ascessi pancreatici e sovrainfezione Necrosi pancreatica Vascolari: Trombosi della vena splacnica, pseudo aneurisma, emorragia gastrointestinale Respiratorie, Renali, Cardiache, Coagulopatie. Disturbi metabolici: iperglicemia, ipocalcemia (< 1.87 mmol/l), iperlattacidemia (> 5 mmol/l) Pancreatite: generalmente un processo benigno ma che in un subset di pazienti può determinare una risposta infiammatoria acuta che può esitare in Sindrome della risposta infiammatoria sistemica e in multi organ failure che permettono una definizione dela severita della condizione. La percentuale di pazienti che sviluppa complicanze severe varia dal 6-25%. Pseudocisti si ricsolve tipicamente senza intervento. Multiorgan failure (shock, Insufficienza renale, Insufficienza respiratoria) Il 6 – 25% dei pazienti può sviluppare infiammazione pancreatica e necrosi Sindrome della Risposta Infiammatoria Sistemica Lowe ME, Greer JB. Pancreatitis in children and adolescents. Curr Gastroenterol Rep. 2008;10(2):128–135

Biochimica Amilasi, Lipasi, AST, ALT, trigliceridi, calcemia, Bilirubina, GGT, ALP PCR maggiore di 15 a 48 ore fattore prognostico negativo. Se maggiore di 150 mg/l necrosi nel 70-100% dei casi. Procalcitonina è particolarmente sensibile nelle forme settiche evolventi verso l’insufficienza multiorgano. Sono stati proposti e validati anche singoli test diagnostici: α2-macroglobulina, Peptide di attivazione del tripsinogeno, α1-antitripsina, complemento, IL-6, TNF-α. IL-6 accuratezza a 24 ore del 100% e una specificità dell’80%  ma difficile il dosaggio e la stabilità. Livelli elevati di Transaminasi, GGT, iperbilirubinemia, suggeriscono una eziopatogenesi ostruttiva biliare il peptide di attivazione del tripsinogeno sembra essere il marcatore più attendibile e precoce In età pediatrica la sintomatologia non è chiara come nell’adulto, per cui è spes- so necessario il supporto di analisi emato- biochiche e tecbiche di imaging per diagnosi di certezza. PCR maggiore di 15 a 48 ore. Definito alla “Santorini consensus conference (1999),20 in the World Congress of Gastro- enterology guidelines (2002),21 and in the UK guidelines (2005)”. CoffeyMJ,NightingaleS,OoiCY.Serumlipaseasanearlypredictorof severity in pediatric acute pancreatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;56:602 – 8. Definitions of Pediatric Pancreatitis and Survey of Present Clinical Practices, di Morinville, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 09/2012, Volume 55, Fascicolo 3

Lipasi marker più specifico e sensibile Lipasi vs Amilasi Età Emivita Sensibilità Amilasi Sono relativamente basse alla nascita e raggiungono i livelli rilevati nell’adulto a 10-15 anni di età; 2 – 2.2 ore Tra il 2° e 4° giorno dall’inizio della sintomatologia dolorosa scende al di sotto del 30% Lipasi Raggiungono i valori dell’adulto a un anno di età. Più lunga 6.9 – 13.7ore Conserva una sensibilità > 80% 100% 66% 84% 56% 74% 47% Lipasi 5-fold higher than amylase levels Lipasi marker più specifico e sensibile A Comparison of Presentation and Management Trends in Acute Pancreatitis Between Infants/Toddlers and Older Children, Park, Alexander, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 08/2010, Volume 51, Fascicolo 2

Imaging: USG e TC USG addominale è l’esame gold standard con una sensibilità pari al 62-67%. I riscontri più frequenti sono: ipercogenicità pancreatica, edema, necrosi, calcoli, ispessimento biliare, dilatazioni biliari, modifiche del parenchima pancreatico (edema, necrosi, disomogeneità) e da raccolte fluide peri-pancreatiche e pseudo cisti  più sensibile della TC nella diagnosi di pancreatite biliare. La TC praticata diversi giorni dall’esordio dei sintomi è più utile nell’identificare le complicazioni di pancreatiti acute (necrosi, emorragia, raccolte peri-pancreatiche). Utilizzata se il pancreas è mal visualizzato all’USG e in caso di mancata risoluzione della sintomatologia. TC dopo almeno 48 ore dall’esordio dei sintomi, in prima istanza se storia positiva per trauma per determinare per quantizzare le complicanze (soprattutto modifiche parenchimali). Us esame più frequentemente effettuato spt per escludere calcoli biliari. USG serve a discernere eziologia ostruttiva (cisti del coledoco, tumori, calcoli, trauma). L’utilizzo degli USG è preferito nella popolazione pediatrica rispetto alla TC (differenza con il management della popolazione adulta9. Al fine di limitare rischio di radiazioni. ’ecografia inoltre per- mette di differenziare la PA da altre cause di addome acuto (intussuscezione, volvolo, appendicite che può anche causare aumento non pancreatico di amilasi o lipasi) La TC non è generalmente indicata all’esordio, considerando anche che la completa estensione della necrosi pancreatica/peripancreatica può essere evi- dente dopo 72h dall’esordio Inoltre utilizzata se la diagnosi ecografica non è chiara o nel caso l’organo non sia visualizzabile Bai et al. What we have learned about pancreatitis in children? JPGN 2011; 52: 262–270.

Imaging: RMN e Coledoco-pancreatografia retrograda endoscopica (CPRE) Indicazioni CPRE: - PA biliari con ittero- ostruttivo - PA refrattaria alle terapie non chirurgiche - Sepsi biliari - Fistola pancreatica - Pseudocisti sintomatica - Stenosi del Wirsung - Pancreas divisum - Aumento del rischio di pancreatiti ricorrenti. ERCP terapeutica è una procedura interventistica associata alla colecistipancreatografia che include: sfinterotomia, dilatazione dei dotti, estrazione di calcoli, posizionamento di stent. RMN per complicanze tardive e per identificare colelitiasi. Per la presenza del secreto nei dotti pancreatici essi appaino bright alla RMN  come gold standard per lo studio dei dotti biliari e pancreatici perché è meno invasivo e non causa pancreatiti. RMN con secretina accurata nella identificazione disfunzione dei dotti pancreatici. MRCP dopo stimolo di secretina ha elevata accuratezza oltre che nella diagnosi di litiasi biliare, anche nella disfunzione dello sfintere di Oddi e nelle anomalie congenite. il dotto pancreatico principale soprattutto dopo secretina appare marcatamente dilatato ed il passaggio di succo pancreatico in duodeno è ridotto. Management of chronic pancreatitis in the pediatric patient: endoscopic retrograde cholangiopancreatography vs operative therapy, Iqbal. Journal of Pediatric Surgery, 2009, Volume 44, Fascicolo 1

P.A. Edematosa P.A Necrotizzante

Score Scoring system Vengono considerati parametri quali: età (<7 anni), peso (<23 kg), conta leucocitaria (>18,500 cells/μL), LDH (>2000 U/L), Ca2+ (<8.3 mg/dL), albumina (<2.6 g/dL), sequestro di fluidi (>75 mL/kg per 48 h), urea (>5 mg/dL). Score 0: Reparto degenza Score  3: Terapia intensiva 2002, DeBanto et al. were the first to suggest a scoring system for predicting the severity of acute pancreatitis (AP) in children.1 This system was modified from the Ranson2,3 and Glasgow. 3 o più di questi criteri  outcome severo 2015 non esiste un sistema di score universalmente accettato per definire la severità della presentazione. 2002, su una Revisione dei Criteri di Atlanta, Criteri De Banto et al. Dei molti indici pro- gnostici in tema di gravità evoluzionale del- la pancreatite acuta siamo ricorsi allo Score Pediatrico della Pancreatite Acuta (Tabella II), al fine di evidenziare i pazienti che ne- cessitavano di terapia intensiva. I pazienti con score 0 furono inviati nel reparto di de- genza, mentre quelli con score uguale o su- periore a 3 vennero ricoverati nel reparto di terapia intensiva. La mancanza di applicazione di sistemi di score adeguati può causare ritardi e dispractse. gli score proposti nella letteratura dell’adulto, che contengono indici predittivi multifattoriali (score di Ranson, Glasgow, Balthazar, Atlanta), non risul- tano applicabili in ambito pediatrico Scoring system for the prediction of severe acute pancreatitis in children. Suzuki M, Saito N, Naritaka N, Nakano S, Minowa K, Honda Y, Ohtsuka Y, Yamataka A, Shimizu T. Pediatr Int. 2015 Feb;

Molti sono gli indici validati per predire la gravità della PA (Score di RANSON, GLA- SGOW, GLASGOW-modificato) ma, quello attualmente più usato è l’APACHE II che è però un sistema complesso, difficilmente proponibile al di fuori dei reparti di terapia intensiva. (Slide Martemucci). APACHE II

Gene test.. Quando? Pancreatite acuta severa 2 o più episodi di pancreatite di eziologia sconosciuta 3) Familiarità 4) Dolore addominale ricorrente dove la PA è una possibilità 5) Pancreatite cronica Altre manifestazioni: dolore intenso, pseudocisti, steatorrea, ascite, forma complicate più frequenti vs forme idiopatiche.

Le pancreatiti ereditarie (HP) Sono rare forme di: Pancreatiti acute ricorrenti e di Pancreatiti croniche con esordio nell’età infantile (prima dei 10 anni). Pancreatiti croniche con esordio giovanile. Sono caratterizzate dall’assenza di abuso alcolico e tabagico

Pancreatiti acute: cause genetiche Forme croniche o ricorrenti: incidenza 0.5 per 100,000 nel gruppo dai 0-34 anni. Aumento rischio carcinoma pancreas Rischio 900 volte superiore Rischio 40 volte superiore Altri geni imputati: calcium- sensing receptor, and carboxypeptidase A1 Azione poligenica che influenza la suscettibilità allo sviluppo di pancreatiti. PRSS1 è associata a PC nella maggioranza dei casi e la mutazione più freuqente sono R122H (n = 19) and N29I (n = 4). Altri fattori sono genetic mutations in serine protease inhibitor Kazal-type 1, CFTR; and trypsinogen-degrading enzyme chymotrypsin C CTRC, carbox- ypeptidase 1 (CPA1 . In alcuni casi I pazienti presentano mutazioni in più fattori di rischio genetico. Fattori ostruttivi pure sono riportati e il pancreas divisum rappresenta l’anomalia morfologica più requente esso è riportato essere un cofattore che designa l’insorgenza di pancreatiti. I fattori metabolici sono più rari tra I quali iperlipidemia, propionic acidmeia. In alcuni casi possono coesistere fattori di rischio strutturali con quelli genetici. La prevalenza di pancreatiti in pazienti con FC è dello 0.5% probabilmente dipendente da tessuto pancreatito residuo. Pancretiti invece si verificano in circa il 10-15% dei pazienti con FC con sufficienza pancreatica. Aumento del rischio di 40 volte in pazienti con doppia mutazioni di CFTR e di 900 volte inpazienti con mutazioni in eterozigosi di SPINK1 e CFTR. Pancreas divisum is found in 7% of the general population, but almost half of patients with genetic mutations (primarily CFTR mutations) and pancrea- titis [60]. This suggests that pancreas divisum syner- gizes with genetic mutations to cause ARP and chronic pancreatitis. Le forme autoimmuni sono 2: tipo 1 associata ad incremento di IgG4. In entrambi I casi trattamento con steroiddi. Pancreatiti associate a mutazioni in PRSS1 hanno un decorso più severo! Pediatric chronic pancreatitis is associated with genetic risk factors and substantial disease burden, Schwarzenberg, The Journal of pediatrics, 04/2015, Volume 166, Fascicolo 4, Genetic issues in pediatric pancreatitis, di Kandula, Current Gastroenterology Reports, 05/2006, Volume 8, Fascicolo 3

Autodigestione intrapancreatica Cationic Trypsinogen gene – PRSS1 Gene codificante per il tripsinogeno cationico Mutazioni Gain of Function Precoce attivazione in tripsina Resistenza alla degradazione Autodigestione intrapancreatica AD, penetranza variabile Varianti prevalenti: p.A16V, p.N29I e p.R122H Età d’esordio 10-11 anni ~ 50% sviluppa pancreatite cronica Incidenza cumulativa di neoplasia pancreatica del 40% a 70 anni Nydegger et al, J Gastroenterol Hepatol 2006

Pancreatic secretory trypsin inhibitor- SPINK1 Gene dell’inibitore pancreatico secretorio del tripsinogeno L'inibitore pancreatico secretorio del tripsinogeno è una proteina di fase acuta espressa nelle cellule acinose pancreatiche a seguito di infiammazione, che inibisce il 20% della tripsina attivata bloccandone il sito attivo. Mutazioni Loss of Function frequenti nella popolazione generale (2%), ma ben più frequenti in popolazioni con P. cronica idiopatica (25%) Probabile “disease modifier” responsabile di P. cronica solo in associazione a fattori ambientali / genetici (↓ soglia per l’innesco del fenomeno) Nydegger et al, J Gastroenterol Hepatol 2006

Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator– CFTR Diverse mutazioni “pancreatic sufficient” associate a pancreatite Idiopatica. Eterozigoti composti con mutazione “mild” + mutazione “severe” sarebbero a maggior rischio di sviluppare pancreatite. Tale rischio è ulteriormente aumentato dalla presenza di mutazioni anche in SPINK1. Cohn et al, NEJM 1998; Sharer et al NEJM 1998

SPINK1 e CFTR nella patogenesi delle HP

Chymotripsin C– CTRC CTRC protegge il pancreas degradando tripsinogeno prematuramente attivato. Sono state valutate la presenza di varianti CTRC in soggetti con P.A.R e PC nel Nord America La variante comune CTRC c.180T agisce come modificatore della malattia che promuove la progressione da pancreatite acuta ricorrente a pancreatite cronica specialmente nei pazienti con CFTR, varianti dello SPINK1, alcolismo o fumo

Pancreatiti acute: cause genetiche La corretta diagnosi di una pancreatite ereditaria permette di: stabilire una strategia terapeutica mirata centrare l'attenzione sullo stile di vita pianificare lo screening per l’adenocarcinoma del pancreas estendere l’analisi ai familiari nel caso di mutazioni CFTR

Pancreatite Cronica 1 criterio su 3, oppure Dolore addominale cronico di origine pancreatica e imaging con riscontro di danno pancreatico (calcificazioni pancreatiche, irregolarità dei dotti pancreatici). Insufficienza pancreatica esocrina e imaging corrispondente Insufficienza pancreatica endocrina imaging corrispondente 1 criterio su 3, oppure Reperti istologici compatibili (sclerosi/fibrosi, cambiamenti strutturali dei dotti, perdita delle cellule acinari, infiltrati infiammatori, calcoli intraduttuli)

Pancreatite Cronica:Evoluzione Pancreas normale Lesioni duttali minime Lesioni duttali severe Stenosi, calcoli, pseudocisti

Clinica Epigastrico Penetrante ↑ dopo i pasti Alleviato dalla flessione in avanti del busto Tendenza alla attenuazione nel tempo Dolore Attacchi intermittenti → dolore continuo vs Dolore minimo/assente Nausea e vomito Steatorrea e calo ponderale (quando funzione pancreatite circa 2% del normale output) Insuff. Pancreatica Esocrina dopo 5.6–13.1 aa (50-80% dei pz adulti) Diabete mellito

Rischio lifetime stimato: 4% In pz con Pancreatite Ereditaria: ~40% Pancreatite Cronica: complicanze Rischio lifetime stimato: 4% In pz con Pancreatite Ereditaria: ~40% Lowenfels et al, NEJM 1993

Età media 86 mesi (7 anni e 2/12 (range 19-168 mesi). Casistica Santobono Reparto Pediatra 3 Dir. L. Martemucci Mostriamo i dati di una parte dei pazienti afferiti negli anni 2012- 2015 con diagnosi di pancreatite acuta. 57 pazienti 31 F, 26 M Peso medio 28 Kg (3,6-71 kg) Età media 86 mesi (7 anni e 2/12 (range 19-168 mesi).

Casistica, degenza durata Durata media di degenza 5-8 giorni per forme non complicate; il gruppo di pazienti appartenenti al range di età 0-2 anni è associato ad una degenza di durata maggiore (19.5 giorni). Nostra esperienza: 10,6 giorni Min 1 giorno Max 30 giorni Acute Pancreatitis in the Pediatric Intensive Care Unit, Goday, Praveen, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 07/2015, Volume 61, Fascicolo 1

Casistica, clinica

Casistica, biochimica 2

Casistica, biochimica

Casistica, gene test PRSS1 CFTR rs201825825 (c.455-21T>A) c.486C>T, p.D162D CFTR

Casistica, Imaging Reperti USG In 2 casi anche terapeutica con apposizione di stent e sfinterotomia Reperti USG

Casistica, Imaging 2

Casistica, Eziologia 9 pazienti con forme croniche recidivanti In 2 casi accertata infezione da Rotavirus 9 pazienti con forme croniche recidivanti

Casistica, Trattamento

Gestione terapeutica: Pancreatite acuta Terapie specialistiche come infusione di inibitori delle proteasi, antibiotici a largo spettro, nutrizione enterale, emodiafiltrazione migliorano l’outcome e la sopravvivenza (riducono rischio infezioni e ricorso alla chirurgia). Oggi gestione terapeutica permette il ricorso alla chirurgia solo in selettivi casi 1) Reidratazione 2) Terapia del dolore 3) Antibiotici 4) PPI 5) Antiproteasici (Gabesato, Octreotide) 6) Nutrizione Piascik M, Rydzewska G, Milewski J et al. The results of severe acute pancreatitis treatment with continuous regional arterial infu- sion of protease inhibitor and antibiotic: A randomized controlled study. Pancreas 2010; 39: 863–7.

Trattamento, Reidratazione Riposo intestinale e infusione di fluidi ev rappresentano l’iniziale management per le pancreatiti acute. Dati limitati in adulti suggeriscono che la reidratazione aggressiva nelle prime 24 ore riduce il rischio di insufficienza multiorgano. Il volume, l’entità e i componenti della reidratazione ev non sono bene definiti. Ulteriori studi sono necessari. Pediatric pancreatitis, Srinath, Arvind, Pediatrics in review / American Academy of Pediatrics, 02/2013, Volume 34, Fascicolo 2 Nel caso di emocon- centrazione, il rischio di sviluppare una pancreatite necrotizzante aumenta(31), mentre una correzione della volemia nelle prime fasi della PA migliora mortalità e morbilità REIDRATAZIONE: (81% nei casi di pancreatiti lievi vs 75% dei casi di pancreatiti severe Paediatric pancreatitis, di Pohl, John F; Uc, Aliye, Current Opinion in Gastroenterology, 09/2015, Volume 31, Fascicolo 5 Definitions of Pediatric Pancreatitis and Survey of Present Clinical Practices, di Morinville, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 09/2012, Volume 55, Fascicolo 3

Trattamento, Pain Control Oppiodi terapie di scelta per il controllo del dolore in corso di PA. Morfina non è più controindicata (Rischio di contrazione paradossa dello sfintere di Oddi non dimostrato su base clinica). Dolore lieve: PARACETAMOLO e.v. 15 mg/kg x 4/die Dolore moderato: TRAMADOLO e.v. 1.5 mg/kg x 4 volte/die (infusione lenta in 20’), oppure 0,1-0.25 mg/kg/h in infusione continua (utilizzare con cautela nei bambini < 1 anno. Non superare i 100 mg/bolo e i 6 mg/kg/die) KETOROLAC 0.5 mg/kg x 3 volte/die (non più di 3 giorni) (non al di sotto dei 16 anni). Dolore grave (o non responsivo a TRAMADOLO): MEPERIDINA 0.8-1 mg/kg ogni 2-3 ore. MORFINA bolo: 0.1 mg/kg ogni 4 ore, oppure infusione continua 0.03 mg/kg/h Sebbene esistano dubbi sphincter of Oddi spasm and further exacerbation of acute pancreatitis with morphine, there is no clinical evidence to support this theory La terapia antalgica è fondamentale per la prognosi in quanto il dolore induce aumento del consumo di O2, del catabolismo e dell’instabilità cardiocircolatoria Tramadolo contramal. Meperidina petidina= nome commerciale demerol. Definitions of Pediatric Pancreatitis and Survey of Present Clinical Practices, di Morinville, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 09/2012, Volume 55, Fascicolo 3

Trattamento, Antibiotici L’utilizzo routinario degli antibiotici non è raccomandato. In adulti dimostrato aumento del rischio infettivo causato prevalentemente da: Kleibsiella, Pseudomonas, Enterococco. Possibile utilizzo di: Piperacillina/Tazobactam e.v. 100 mg/kg ogni 8h (max 4 g/dose); Ciprofloxacina e.v. 15 mg/kg ogni 12h (max 400 mg/dose); Meropenem 20 mg/kg ogni 8h (max 1 g/dose); Nelle forme gravi è consigliabile inserire anche: Metronidazolo 10 mg/kg ogni 8h (max 500 mg/ dose). Studi sebbene di numero non sufficiente per ricavarne datistatisticamente significativi. Non esistono studi randomizzati e controllati sull’utilizzo di antibiotici: utilizzo del carbapenemico per 14 giorni in via profilattica associato a un chinolonico e a metronidazolo. L’utilizzo degli antibiotici dovrebbe essere riservato ai casi con evidenza di necrosi infetta. Pediatric pancreatitis, Srinath, Arvind I; Lowe, Mark E, Pediatrics in review / American Academy of Pediatrics, 02/2013, Volume 34, Fascicolo 2 Pancreatite acuta in età pediatrica: nostra esperienza su 52 casi. Minerva Pediatrica 2014 Agosto;66(4). Cofini M. et al.

Trattamento, IPP Nelle fasi iniziali è prudente utilizzare un inibitore della pompa protonica per la probabilità che la secrezione di bicarbonato da parte del pancreas sia gravemente diminuita, rendendo il paziente suscettibile ad una ulcera duodenale.

Trattamento, Gabesato ed Octreotide La somministrazione del Gabesato Mesilato ha mostrato buoni risultati Impiego in pratica clinica non supportato da sufficienti studi di metanalisi Infusione continua per 7 giorni o fino alla normalizzazione enzimatica Octreotide marcata carenza di dati clinici in letteratura in età pediatrica. Dati sull’appropriatezza dell’octreotide solo nella psudocisti pancreatica.

Problemi nutrizionali in corso di pancreatiti Complicanze sistemiche che si associano ad uno stato ipercatabolico con rilascio di mediatori infiammatori (setting simile alla sepsi) Complicanze locali associate alla secrezione esocrina Aumentata domanda metabolica Nutrizione parenterale Ridotta stimolazione della secrezione pancreatica Infusione con un mix di substrati includenti (carboidrati, proteine e lipidi) rispetto all’influsione di fluidi ev (destrosio ed elettroliti) e nutrizione enterale. Migliore outcome in pazienti trattati con “Early Parenteral nutrition” Complicanze: Stasi batterica ed overgrowth Aumento rischio infettivo  aumento mortalità Attuali indicazioni: Ileo prolungato, Fistola pancreatica, Sepsi, Controindicazioni o fallimento della NE Nutrition and Acute Pancreatitis: Review of the Literature and Pediatric Perspectives, Kumar, Soma; Current Gastroenterology Reports, 08/2013, Volume 15, Fascicolo 8

Nutrizione parenterale  Nutrizione enterale Nutrizione enterale (NE) utilizzata in circa il 3-22 % dei casi vs nutrizione parenterale (44%). Bai HX, Lowe ME, Husain SZ. What have we learned about acute pancreatitis in children? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;52(3):262– 70. La NE stabilizza la barriera intestinale, riduce la risposta di fase acuta e previene la sovra-crescita batterica e riduce il rischio di SIRS. La NE determina una riduzione delle complicanze infettive e degli interventi chirurgici, come anche la mortalità quando comparata con la NP. Petrov MS, van Santvoort HC, Besselink MG, van der Heijden GJ, Windsor JA, Gooszen HG. Enteral nutrition and the risk of mortality and infectious complications in patients with severe acute pancreatitis: a meta-analysis of randomized trials. Arch Surg. 2008;143(11):1111–7. La nutrizione enterale è chiaramente usata meno frequentemente nononstante la sua sicurezza ed efficacia. Dati derivanti per lo più da studi su adulti. Per i più gravi effetti della denutrizione nella popolazione pediatrica la NP viene preferita nonostante i rischi infettivi ad essa connessi. Enteral nutrition stabilizes the gut barrier, diminishes the acute phase response, and prevents bacterial overgrowth, all of which are beneficial in the prevention and resolution of severe disease I grado più elevato di evidenza in letteratura è il lavoro di petrov. Che domitstra la maggiore sicurezza della NE. Pre e post pilorc feed èugualmente tollerata. Il risposo del pancreas permetterebbe una riduzione ella secrezione esocrina con maggiore possibilità di riparo. La PA è una patologia caratterizzata da un forte catabolismo con importanti perdite azota- te ed è spesso complicata da ileo-paralitico che rende problematica la nutrizione entera- le, Complicanze: Diarrea Controindicazioni: Ileo paralitico Indicazioni: Trattamento di prima scelta in forme di pancreatite lieve o moderata

Nutrizione per os La risoluzione del dolore addominale è la più importante indicazione clinica per il passaggio ad una alimentazione per os. Il 10% dei pazienti può avere dolore addominale dopo avere re-iniziato la rialimentazione per os  sospensione della rialimentazione per 24 ore. In pazienti con pancreatite lieve la rialimentazione per os può essere iniziata dopo 24-48 ore dopo l’accesso. Un rialzo delle lipasi non è una indicazione alla sospensione della rialimentazione per os!!! Pasti liquidi erano raccomandati in passato ma recenti evidenze dimostrano che pasti normali sono ben tollerati. Dati limitati dimostrano che una dieta low-fat non è necessaria. Moraes JM, Felga GE, Chebli LA, et al. A full solid diet as the initial meal in mild acute pancreatitis is safe and result in a shorter length of hospitalization: results from a prospective, randomized, controlled, double-blind clinical trial. J Clin Gastroenterol. 2010;44 (7):517–522 Pediatric pancreatitis, Srinath, Arvind I; Lowe, Mark E, Pediatrics in review / American Academy of Pediatrics, 02/2013, Volume 34, Fascicolo 2

Forme mild/moderate Forme severe Reidratazione, per almeno 48 ore Terapia del dolore: Paracetamolo, Metamizolo, Tramadolo Protezione gastrica con Inibitore di Pompa Protonica con Omeprazolo 1 mg/kg/die. Antibiotici: Meropenem,Ciprofloxacina, Tazocin, Metronidazolo Antiproteasici -- Gabesato mesilato e.v. su vena dedicata: sono fl da 100 mg da ricostituire con solvente annesso. Infusione continua. Dose pediatrica non nota. -- Octreotide e.v. su vena dedicata: bolo in un’ora di 2 μg/kg; successivamente drip in infusione continua 1 μ/kg/h (che può essere aumentato a 2); Nutrizione enterale favorita, orale se scomparsa di dolore. Nutrizione parenterale: caso di forme severe ed impossibilità a quella enterale

Gestione terapeutica: Pancreatitecronica Analgesia adeguata Monitoraggio/trattamento dell’IP esocrina e del DM Prevenzione delle complicanze (educazione pz: dieta, fumo, alcolici)

Gestione terapeutica: Pancreatite cronica Associazione stress ossidativo – attivazione tripsinogeno. In adulti con P. ricorrente vit. C, vit. E, selenio, β carotene e metionina associati a minor numero episodi Uden et al, Aliment Pharmacol Ther 1992 Antiossidanti Enzimi Pancreatici Meccanismo: soppressione del rilascio di colecistochinina. Dati contrastanti, ma evidenza di ↓ dolore nella P. cronica. Mossner et al, Digestion 1992 Principale indicazione: dolore cronico resistente. Scopo: adeguato drenaggio dei dotti pancreatici. Solo qualche case series pediatrica Weber et al, Arch Surg 2001 Chirurgia

Trattamento, Chirugia ed ERCP - In corso di versamento peri-pancreatico con evoluzione verso la sepsi diviene indispensabile il drenaggio TC-guidato. - E’ raccomanda la rimozione del calcolo biliare mediante CPRE se si ha persistenza dell’occlusione per 2-3 giorni, o sviluppo di colangite, o ancora peggioramento del quadro pancreatitico. - In paziente con colelitiasi è indicata colecistectomia, entro le due settimane e non oltre le 4.