IL MONITORAGGIO POCT NELLA GESTIONE DELLA TAO Sophie Testa Centro Emostasi e Trombosi Laboratorio Analisi Chimico Cliniche e Microbiologiche AO Istituti Ospitalieri Cremona, Italy

PUNTI DI DISCUSSIONE Il contesto epidemiologico e clinico I sistemi di determinazione POCT del PT INR L’integrazione dei POCT in modelli gestionali per il trattamento con farmaci AVK L’esperienza di un Centro FCSA Considerazioni conclusive

TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE VAO Vecchi Anticoagulanti Orali AVK farmaci Anti Vitamina K Warfarin = Coumadin Acenocumarolo = Sintrom NAO Nuovi Anticoagulanti Orali DOAC Anticoagulanti Orali ad azione Diretta Dabigatran = Pradaxa® Rivaroxaban = Xarelto® Apixaban = Eliquis® Edoxaban = Lixiana®

PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON FARMACI AVK IN ITALIA Prevalenza pazienti in AVK in Italia = 1,6% (variabilità regionale = 0.8-2.25%)

TAO: LE INDICAZIONI CLINICHE AVK DOAC (PIANO TERAPEUTICO) Profilassi del tromboembolismo SI Chirurgia Ortopedica Maggiore (anca-ginocchio) Terapia della trombosi venosa profonda e embolia polmonare Fibrillazione Atriale Non Valvolare Miocardiopatia Dilatativa NO Valvulopatie Protesi Valvolare

LE NECESSITA’ SANITARIE DEL PAZIENTE IN TERAPIA CON AVK O DOAC IL PAZIENTE DOAC Si Visita di prescrizione (anamnesi, condizioni cliniche, assetto emostatico, funzione epatica e renale) Giusta indicazione e dose (o range terapeutico di INR) Informazione/Educazione completa Si PT/INR (12-15/anno) Routinari prelievi ematici No? Aggiustamenti “esperti” delle dosi No Controllo compliance/aderenza Guida per condizioni a rischio/complic. No (routine) Controlli clinici periodici

PERCHE’ I POCT PER LA MISURA DEL PT/INR? L’elevata frequenza dei controlli del PT/INR La necessità di una maggiore autonomia da parte dei pazienti L’incremento considerevole della popolazione in terapia anticoagulante, progressivamente più anziana

I POCT DISPONIBILI Dispositivi ad uso professionale, in genere strumentazioni più grandi e complesse, che consentono anche la determinazione di più parametri (CoaguChek XS Plus, Hemochron Jr Signature, Thrombi-Stat) Dispositivi portatili, più piccoli rispetto a quelli ad uso professonale, maneggevoli, facili da utilizzare, che permettono l’esecuzione del solo PT INR anche da parte del singolo paziente NHS 2008, BJH 2014

COAGULOMETRO PORTATILE Monitor di piccole dimensioni, pratici, maneggevoli, facili all’uso per il singolo paziente Strisce reattive che contengono tromboplastina tissutale e ioni calcio in forma liofila Campione rappresentato da una goccia di sangue capillare (o sangue venoso non citratato) Il tempo di coagulazione PT è espresso in INR

Jennings I, BJH 2014

INSTRUMENT MAIN CHARACTERISTICS Method Blood Volume (μL) PT reagent QC Measuring range INR Reproducibility CoaguChek XS Electrochemical 10 Human rec.thromb Liquid, Strip-integrity check, NEQAS 0.6-8.0 <4.5% across therapeutic range Hemosense INRatio 15 Internal (2 levels) 0.7-7.5 CV=11% at INR=3.1 and 10.9% at INR=1.1 Protime 3 Optical clot detection 27 Human rec.thromb. Internal (2 levels) and liquid 0.8-9.9 CV=5.2% at INR=4.2 and 13.3% at INR=0.9 NHS 2008, BJH 2014

INTERFERENCES/LIMITATIONS CoaguChek XS Bilirubin up to 30 mg/dL, Haemolysis up to 500 mg/dL, Triglycerides up to 1000 mg/dL, Haematocrit 0.25-0.55. UH up to 1.0U/mL; LMWH up to 2IU/mL Hemosense INRatio Bilirubin up to 20 mg/dL, Haemolysis up to 500 mg/dL, Triglycerides up to 1500 mg/dL, Haematocrit 0.25-0.55. Samples from patiens receivin heparin (both UH and LMWH) should not be tested Protime 3 Haematocrit 0.20-0.55. The quality of the bloos samples may be affected by foaming or haemolysis, clotted or partial clotting samples; lupus anticoagulant, interference from heparin and other anticoagulants NHS 2008, BJH 2014

BRIDGING THE GAP BETWEEN POINT-OF-CARE TESTING AND LABORATORY TESTING IN HEMOSTASIS UK NEQAS POC INR UK NEQAS LAB INR Date control(n°) INR mean CV % Out.cons (%) 2012-2014 (16) 3.3 10.6 7.5 Date Control(n°) INR mean CV% Out.cons. (%) 2012-2014 (16) 3.0 7.3 3.8 Kitchen DP et al, Semin Thromb Hemost 2015

PAZIENTI IN AVK: I MODELLI GESTIONALI Centri Specialistici per la gestione dei pazienti Anticoagulati (Centri Trombosi) Medici di Medicina Generale o altri specialisti (MMG) Pazienti in Self-Testing (PST) con sistemi POCT Pazienti in Self-Management (PSM) con sistemi POCT Integrazione in rete Centro Trombosi Ospedaliero-Territorio, utilizzando sistemi POCT

COME DEFINIRE LA QUALITA’ DEL TRATTAMENTO IN AVK ? TTR (Tempo in Range Terapeutico) INCIDENZA DI COMPLICANZE EMORRAGICHE E TROMBOEMBOLICHE

ISCOAT Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy Palareti et al 1996, 1997

MAJOR ADVERSE EVENT: BLEEDING AND THROMBOSIS Factors that may influence major complications: Intensity of anticoagulation Concomitant clinical disorders Concomitant use of other medications Quality of management Age >70y

RISK OF MAJOR BLEEDING AND THROMBOTIC COMPLICATION IN RMC VERSUS AC S. Testa, 2002

LA NON CORRETTA GESTIONE DEL TRATTAMENTO CON AVK CAUSA: COMPLICANZE COSTI UTILIZZO

PST e PSM?

Heneghan C, Lancet 2012

Ryan F et al, JTH 2009

Matchar DB et al, N Engl J Med 2010

2010

18 randomized trials (4723 pts) comparing PSM/PST vs standard care Trombosis RR = 0.47 (CI=0.31-07.0) Bleeding RR = 0.56 (CI=0.35-0.91)

Compared to standard monitoring, patients who self-monitor or self-manage can improve the quality of their oral anticoagulation therapy The number of thromboembolic events and deaths were decreased without increases in harms However self-monitoring or self-management were not feasible for up to half of the patients www.cochranejournalclub.com

ASSESSING DIFFERENTIAL ATTRITION IN CLINICAL TRIALS: SELF-MONITORING OF ORAL ANTICOAGULATION AND TYPE II DIABETES 0-80% dei pazienti esclusi prima della randomizzazione Mediamente il 22% di pazienti arruolati nel gruppo di intervento (PSM) non hanno completato il periodo di studio Heneghan CJ, BMC 2007

PSM PSM e’ sicuro ed efficace per una minoranza di pazienti in AVK Efficacia è dipendente da selezione e formazione I pazienti devono essere adeguatamente istruiti Meno pazienti dell’atteso desiderano passare ad una gestione autonoma Fitzmaurice DA. BMJ 2005, Heneghan C. BMC 2007

COSTS COMPARISON Valutazione relativa ai costi in Italia

UK COSTS COMPARISON RMC (£ x a-p) PSM 120 420 Jowett S et al. BJH , 2006

PST PST rappresenta una valida opportunita’ per aumentare la frequenza dei controlli quando necessario PST rappresenta il modello migliore (aumento del TTR, ma nessuna differenza nelle complicanze maggiori rispetto a CSA). E’ piu’ costoso PST puo’ essere integrato nell’attivita’ dei Centri specialistici ?

MMG, CT, PSM e PST MMG CENTRI TROMBOSI PST PSM QUALITA’ CLINICA + ++++ TEMPO IN RANGE TERAPEUTICO ACCESSIBILITA’ ALLE CURE ++ COSTI

SCOPI DELLA RETE 1.Decentrare l’attivita’ in sedi periferiche (MMG, case di riposo..), utilizzando un sistema di telemedicina e coagulometri portatili 2.Ridurre il numero di pazienti afferenti al Centro 3. Migliorare la qualita’ di vita dei pazienti 4. Mantenere la stessa qualita’ delle cure del Centro specialistico

ANTICOAGULATION CLINICS/THROMBOSIS CENTER GPs Peripheral Hospitals ANTICOAGULATION CLINICS/THROMBOSIS CENTER Connections supported by internet technologies PST/PSM Nursing Homes S. Testa et al. Intern Emerg Med 2006

LA RETE TELEMATICA Connessione bi-direzionale tra il Centro e le sedi periferiche . LIVELLO 1 : Prescrizione terapeutica e gestione del paziente centralizzata . LIVELLO 2: Prescrizione terapeutica e gestione del paziente nelle sedi periferiche. Gestione del paziente presso il Centro in caso di : complicanze, sovra/sottodosaggi, chirurgia, bridging. Il Centro Emostasi e Trombosi ha anche funzioni organizzative, di controllo epidemiologico e di farmacovigilanza

FORMAZIONE E CONTROLLO Piano di addestramento, formazione ed aggiornamento per il personale tecnico, infermieristico, medico coinvolto: Principi della TAO Utilizzo coagulometri portatili Utilizzo sistema informatico Prescrizione della TAO Piano rivalutazione periodica (2 volte/anno) Questionario di valutazione del grado di soddisfazione dell’utente CONTROLLO STRUMENTI Controllo di qualità (CQI e VEQ NEQAS) Ogni 3 mesi : valutazione concordanza sangue capillare vs sistema di riferimento CONTROLLO CLINICO TTR Complicanze emorragiche e tromboemboliche maggiori e minori Bernardo A 1996, Sawicki PT 1999 , FCSA Haematologica 2003, Testa S 2014

Suitability of POCT Quarterly accuracy NEQAS control Testa S et al, 2014

RETE CREMONA Al 31.12.2015 risultano attive 17 sedi periferiche in collegamento telematico + 32 PST 125 MMG e 28 infermieri, appartenenti a 15 gruppi associati, hanno seguito corsi di formazione. Il Centro di Cremona nell’anno 2015 ha gestito 4948 pazienti in AVK 1706/4948 (34.5%) pazienti gestiti in un sistema di telemedicina

TTR 2015 Sede Pz (n°) % in range % sotto range % sopra range AC 4948 73.7 21.4 4.7 0.2 GP’s Units 1521 73.1 21.8 PST 35 81 13 5.9 0.1 Nursing Homes 185 66.7 23.2 9.4 0.7

EMORRAGIE MINORI (per cento a-p) QUALITA’ CLINICA 2014 COMPLICANZE CET %a-p (n°) Sedi Periferiche EMORRAGIE MAGGIORI (per cento a-p) 1.58 (51) 1.52 (26) TROMBOSI 1.2 (39) 1.1 (18) EMORRAGIE MINORI (per cento a-p) 4.8 (155) 3.4 (58)

Miglioramento dei livelli di collaborazione ospedale-territorio Buona qualita’ terapeutica in linea con gli standard del Centro, nazionali e internazionali Buona qualita’ clinica in linea con gli standard del centro, nazionali e internazionali Sottostima rispetto agli standard di riferimento degli eventi minori (mancanza di rilevazione?) Miglioramento della qualita’ di vita dei pazienti, misurata in risparmio ore perse ( media 2.30h) Miglioramento dei livelli di collaborazione ospedale-territorio Testa S et al, 2011

QUALCHE CONSIDERAZIONE AGGIUNTIVA Ad oggi, in Italia non è riconosciuta la rimborsabilità dei sistemi POCT per la terapia anticoagulante Non esiste una regolamentazione all’uso che preveda una prescrizione medica del POCT associata a corsi strutturati per i pazienti FCSA già nel 2002 aveva sollecitato le autorità sanitarie ad applicare anche nel nostro paese le disposizioni europee per l’utilizzo dei dispositivi medici

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE POCT presentano una buona qualità analitica E’ importante che siano sottoposti nel tempo a CQ (CQI , VEQ, analisi della concordanza analitica con i sistemi di riferimento) POCT hanno favorito lo sviluppo di nuovi modelli gestionali per i pz in AVK (PST-PSM) PST e PSM migliorano la qualità clinica e terapeutica rispetto ad una gestione non specialistica PST può essere inserito nell’attività dei Centri per favorire l’integrazione tra Ospedale e territorio. PST facilita l’accesso ai sistemi gestionali più sicuri ed efficaci per i pazienti in terapia con AVK