MITO 21 Lucia Borgato Oncologia Mirano VE Studio Retrospettivo Multicentrico: Correlazione tra Genotipo, Fenotipo e Outcome Clinico nei Tumori Ovarici Ereditari BRCA1 e BRCA2 mutati Lucia Borgato Oncologia Mirano VE

Tipologia dello studio Studio retrospettivo multicentrico Tipologia dello studio Pz afferenti ai centri MITO affetti da EOC (ca epiteliale ovarico, ca tubarico, ca primitivo del peritoneo) e portatrici di mutazione germinale a carico dei geni BRCA 1 e/o BRCA 2, con test genetico eseguito tra il 1995 e 2017 Popolazione oggetto dello studio Le mutazioni germinali di BRCA1 e BRCA2 potrebbero contribuire a determinare sia la risposta al trattamento del carcinoma ovarico sia la sua aggressività biologica Razionale dello studio Raccolta dati attraverso un database Disegno dello studio diagnosi istologica di EOC identificazione di mutazione gBRCA1 e/o gBRCA2 dal 1995 al 2017 consenso della paziente alla partecipazione dello studio Criteri d’inclusione diagnosi non accertata di EOC e/o ca della mammella assenza di evidenza di mutazione germinale BRCA1 e/o BRCA2 VUS geni BRCA1 e/o BRCA2 Criteri di esclusione

Coordinatore e responsabile dello studio Obiettivo Primario Creazione di un database per raccogliere i singoli tipi di mutazione germinale a carico di BRCA1 e BRCA2 e la correlazione con la risposta al trattamento nelle pazienti affette da EOC Obiettivi Secondari correlare il tipo di mutazione BRCA identificata al fenotipo isto-patologico correlare il tipo di mutazione BRCA identificata all’outcome clinico (PFS e OS) correlare il tipo di mutazione BRCA identificata all’area geografica di appartenenza Coordinatore e responsabile dello studio Dott.ssa Artioli Grazia Approvazione CE Approvazione CE Centro Coordinatore: 29.4.2014 1° emendamento: 26.7.2016 Prolungamento del tempo di osservazione (fino al 2016) Aggiunta della causa di morte (EOC vs ca mammella) Aggiunta delle informazioni su uso di PARPi

Analisi statistica Studio RETROSPETTIVO MULTICENTRICO Lo studio avra’ 2 componenti: FASE DESCRITTIVA di epidemiologia molecolare : saranno valutate la prevalenza delle varianti di BRCA1 e BRCA2 insieme alle caratteristiche antropometriche (e.g., età), anatomopatologiche (e.g., sottotipi istologici) e cliniche (e.g. sopravvivenza) delle pazienti con carcinoma epiteliale ovarico. FASE INFERENZIALE in cui lo stato mutazionale di BRCA sarà associato (in un single-group association study) ad alcuni clinical outcome di interesse con particolare riferimento alla platino-sensibilità. Per questa fase dello studio è stato calcolato un sample size minimo di 40 pazienti per ogni singola mutazione studiata considerando un livello alfa di significatività del 5%, un potere dell'80%, una platino-sensibilità di riferimento del 70% (in pazienti portatrici di BRCA wild type) e una platino-sensibilità attesa (nelle pazienti con BRCA mutato) del 90%. Pertanto lo studio di associazione sarà effettuato solo per ogni specifica mutazione di BRCA per la quale saranno state arruolate almeno 40 pazienti. Gli attuali studi presenti in letteratura su questo argomenti confrontano popolazioni di circa 200 donne affetta da carcinoma ovarico affetta da mutazioni BRCA 1 o BRCA 2 o metilazioni del promotore, in questo studio ci si prefigge il traguardo di descrivere una popolazione con casistica superiore alle 300.

I RISULTATI

MANCANO ALMENO 25 PAZIENTI 10 CENTRI ATTIVI CENTRO MITO Referente Stato Comitato Etico Pz arruolate (n) 1. Centro Coordinatore OncoEmatologia MIRANO (VE) Artioli G, Borgato L Approvato 21 2. Istituto Nazionale Tumori - MILANO Lorusso D 86 3. Istituto Nazionale Tumori - NAPOLI Pignata S 54 4. Università di Bari - BARI Cormio G 32 5. Centro di Riferimento Oncologico - AVIANO Scalone, Sorio R 28 6. IRCCS IOV - PADOVA Nicoletto MO 15 7 IRCCS - CANDIOLO (TO) Valabrega 14 8. Oncologia – LEGNAGO (VR) Greco F 11 9. IRCCS Osp. Oncologico (BARI) Kardhashi 5 10. Oncologia Medica (AVELLINO) Gridelli C, Rossi E 9 TOTALE 10   275 PZ ATTESE: 300 MANCANO ALMENO 25 PAZIENTI

12 CENTRI IN ATTESA CENTRO MITO Referente Stato Comitato Etico Pz arruolate (n) UOC OMB INT Regina Elena ROMA Vici P In attesa   Oncologia B Policlinico Umberto I La Sapienza ROMA Cortesi E Policlinico MODENA Sabbatini Osp Vito Fazzi LECCE Ronzino G Osp Gemelli ROMA Salutari V Università di Torino TORINO Biglia N S.G.C. Fatebenefratelli ROMA Breda E IRCCS Policlinico S. Matteo PAVIA Bogliolo S UOC Oncologia L’Aquila Ficorella C ARNAS Garibaldi PO Nesima Sambataro D SUN di Napoli Orditura M UOC OMA INT Regina Elena ROMA Savarese A

Caratteristiche BRCA1 n197 72% BRCA2 n78 28% Totale n 275 Età alla diagnosi 52 (30-79) 58 (44-84) 54 (30-84) p= 0.0001 EOC Istologia ovaio tuba primitivo peritoneo 186 94% 8 4% 3 2% 70 90% 6 8% 2 2% 256 93% 14 5% 5 2% ns EOC tipo istologico Sieroso Endometrioide Cellule chiare Brenner Indifferenziato Non noto 156 80% 18 9% 1 0.5% 8 4% 13 6% 95% 4 5% 230 83% 22 8% 1 0.5% 8 3% 13 5% (p= 0.175) EOC grading G1 G2 G3 5 2% 15 8% 164 83% 13 7% 1 1% 9 12% 64 82% 4 5% 2% 24 9% 228 83% 17 6% (p= 0.510) Recidiva Si No Non noto 129 65% 59 30% 9 5% 48 62% 24 31% 177 64% 30% 15 6% (p= 0.763) Platino- sensibiltà PFI <6 mesi PFI 6-12 mesi PFI >=12 mesi 5 3% 22 11% 161 82% 9 4% 4 5% 8 10% 60 77% 6 8% 9 3% 30 11% 221 80% 15 6% (p= 0.520)

PFS alla prima recidiva BRCA1 125 mesi (1- 249/1424) vs BRCA2 51 mesi (5- 343/1424) p= 0.57 Mancano dati di 15 pz

OS mOS BRCA1 45 mesi vs mOS BRCA2 20 mesi p= 0.16 51 eventi nel gruppo BRCA1 e 15 nel gruppo BRCA2 mOS BRCA1 45 mesi vs mOS BRCA2 20 mesi p= 0.16 Mancano dati di 30 pz

Analisi del Genotipo…ONGOING STANDARDIZZAZIONE DELLA NOMENCLATURA secondo le linee guida attuali Si valuterà quale gene è mutato (BRCA1 o BRCA2), l’ESONE coinvolto, il TIPO DI MUTAZIONE identificata ( Frameshift vs Missense vs other) e quindi si svolgerà l’analisi correlando il dato ‘genetico’ a quello clinico SELEZIONE DELLE VARIANTI : la standardizzazione ha permesso di identificare VUS o varianti ‘benigne’ che saranno escluse dall’analisi Attualmente sono state identificate 79 varianti Delle 79 varianti identificate la maggior parte è risultata Patogenetica , soprattutto per aver determinato un premature STOP (Frameshift o Nonsense) Sono state riportati 197 casi (72%) di mutazione in BRCA1 e 78 (28%) in BRCA2

DOPPI TUMORI

Doppi Tumori Caratteristiche BRCA1 n BRCA2 TOTALE Doppio Tumore 44 (65%) 24 (33%) 68 Ca mammella come 1’ tumore 33 (75%) 19 (79%) 52 (76%) EOC come 1’ tumore 11 (25%) 5 (21%) 16 (24%) Età alla diagnosi di 1’ tumore, media se EOC se Ca mammella   47 (32-63) years 54 (47-63) 47 (32-61) 52 (37-81)years 57 (55-63) 51 (37-81) 49 (32-81) years 55 (47-63) 49 (32-81)

CARCINOMA OVARICO Istologia Grading Stadio alla diagnosi Citoriduzione   Sieroso 36 (82%) 23 (96%) 59 (87%) Endometrioide 3 (7%) 1 (4%) 4 (6%) Brenner 1 (2%) 1 (1%) Non noto 4 (9%) Grading 1 2 (5%) 2 (3%) 2 3 (7%) 2 (8%) 5 (7%) 3 34 (77%) 19 (79%) 53 (78%)  Non noto 5 (11%) 3 (13%) 8 (12%) Stadio alla diagnosi 1A and 1B 3 (7%) 3 (4%) 1c 1 (4%) 4 (6%) 5 (11%) 6 (9%) 3A and 3B 4 (10%) 5 (7%) 3C 21 (47%) 16 (67%) 37 (55%) 4 4 (17%) 7 (10%) Citoriduzione R0 25 (57%) 10 (42%) 35 (52%) R1 8 ( 18%) 7 (29%) 15 (22%) R2 4 (9%) 5 (21%) 9 (13%) Non Noto 7 (16%) 2 (8%) Recidiva SI 17 (39%) 12 (50%) 29 (43%) No 37 (54%) 2 (4%) 2 (3%) Platino-sensibilità PFI <6 mesi 2 (4%) PFI 6-12 mesi 4 (17%) PFI  12 mesi 19 (79%) 55 (81%)

Carcinoma della mammella Istologia   Duttale 24 (55%) 9 (38%) 33 (49%) Lobulare 1 (4%) 1 (1%) Tubulare 3 (7%) 4 (6%) Midollare 3 (7%) Mucinoso 1 (2%) Non noto 13 (29%) 12 (50%) 25 (37%) Stadio alla diagnosi 1 5 (21%) 18 (26%) 2 8 (18%) 2 (8%) 10 (15%) 3 2 (5%) 2 (3%) 4 21 (48%) 17 (71%) 38 (56%)

Primo tumore ca mammella Primo tumore ca ovaio

lucia.borgato@gmail.com grazia.artioli@yahoo.it silviacoccato@libero.it