Fisiopatologia dello scompenso cardiaco

HF = scompenso cardiaco Scompenso cardiaco: anomalia della struttura e/o della funzionalità cardiaca Un’anomalia della struttura o della funzionalità cardiaca porta a incapacità del cuore di perfondere adeguatamente gli altri organi1 L’indebolimento e la rigidità del muscolo cardiaco porta nel tempo a un’insufficienza di pompa e a un insufficiente apporto di sangue all’organismo2 Cuore normale Scompenso cardiaco Muscolo cardiaco indebolito Ventricolo dilatato McMurray JJ et al. Eur Heart J 2012; 33 (14):1787–1847; 2. Harrison’s ‘Principles of Internal Medicine’, 17ª edizione 2008:p1442–55 Immagini tratte da: Wilde AA e Behr ERE. Nat Rev Cardiol 2013; 10:571–83

Lo scompenso cardiaco è una patologia cronica inframmezzata da episodi acuti L’aumentata frequenza degli eventi acuti con la progressione della malattia porta a tassi elevati di ospedalizzazioni e ad aumentato rischio di mortalità1-5 Funzionalità cardiaca e qualità della vita Declino cronico Ospedalizzazioni per episodi di scompenso acuto Progressione della malattia Adattato da: Gheorghiade M e Pang PS. 20052 1. Ahmed A et al. Am Heart J 2006;151 (2):444–450; 2. Gheorghiade M et al. Am J Cardiol 2005; 96 (6°):11G–17G; 3. Gheorghiade1 M e Pang PS. J Am Coll Cardiol 2009; 53 (7):557–573; 4. Holland R et al. J Card Fail 2010; 16 (2):150–156; 5. Muntwyler J et al. Eur Heart J 2002; 23 (23):1861–6

HF = scompenso cardiaco Lo scompenso cardiaco cronico può essere classificato come scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotta o preservata Caratteristica Scompenso cardiaco con frazione d’eiezione preservata (HFpEF)1-4 Scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotta (HFrEF)1-4 Disfunzione Diastolica Sistolica-diastolica LVEF >40–50% ≤35–40% Rimodellamento LV Concentrico Eccentrico Volume telediastolico normale ↑ spessore e massa della parete Rapporto massa:volume elevato ↑ volume telediastolico ↓ spessore della parete Rapporto massa:volume basso Miglioramento della prognosi con l’attuale terapia per lo scompenso cardiaco No Sì, ma morbilità e mortalità restano elevate 1. Aurigemma GP et al. Circulation 2006; 113 (2);296–304; 2. Paulus WJ et al. Eur Heart J 2007; 28 (20):2539–2550; 3. Colucci WS (Ed.). Atlas of Heart Failure, 5ª ed. Springer 2008; 4. McMurray JJ et al. Eur Heart J 2012; 33 (14):1787–847 LV = ventricolo sinistro; LVEF = frazione d’eiezione ventricolare sinistra

Sulla definizione di HFpEF non esiste un consenso Nei pazienti con HFpEF, i ventricoli non sono in grado di rilassarsi adeguatamente quando il cuore si contrae. Di conseguenza, durante il riempimento, meno sangue entra nel cuore e la frazione d’eiezione può considerarsi normale1 Non esiste un consenso per quanto riguarda il cutoff per una LVEF preservata2 Circa metà dei pazienti che presentano sintomi di scompenso cardiaco soffre di HFpEF2 I pazienti con una LVEF compresa tra 40% e 50% rappresentano una “area grigia” e possono avere come patologia primaria una lieve disfunzione sistolica3 HFrEF (LVEF <40%)4 Incerto (40% ≤LVEF <50%)4 HFpEF (LVEF ≥50%)4 50% 50% 14% 14% 36% 36% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Proporzione di pazienti HFpEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione preservata; HFrEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotta; LVEF = frazione d’eiezione ventricolare sinistra 1. Hsich E Wilkoff B. Clevelandclinic.org 2013. Disponibile all’indirizzo: http://my.clevelandclinic.org/services/heart/disorders/ heart-failure-what-is/ejectionfraction. Ultimo accesso 9 gen 2014; 2. Dickstein K et al. Eur Heart J 2008; 29 (19):2388–2442; 3. McMurray JJ et al. Eur Heart J 2012; 33 (14):1787–1847; 4. Steinberg BA et al. Circulation 2012; 126 (1):65–75

Comorbilità e processi fisiopatologici diversi possono portare a tipi diversi di scompenso cardiaco Un ampio numero di fattori di rischio e di comorbilità contribuisce allo sviluppo dello scompenso cardiaco l’ipertensione e la cardiopatia ischemica (infarto miocardico) contribuiscono in modo importante allo sviluppo dello scompenso cardiaco Lo HFrEF è detto anche scompenso cardiaco sistolico, sebbene i pazienti possano anche mostrare anomalie diastoliche MI Età Fumo Obesità Ipertensione Arteriopatia coronarica Diabete Dislipidemia Disfunzione sistolica HFrEF Lo HFpEF è detto anche scompenso cardiaco diastolico, sebbene la maggior parte dei pazienti evidenzi disfunzione sia sistolica che diastolica Ipertrofia LV Disfunzione diastolica HFpEF Struttura e funzionalità LV normali Disfunzione LV subclinica Scompenso cardiaco clinico Rimodellamento LV Anni Anni/mesi Krum H e Gilbert RE. Lancet 2003; 362 (9378):147–158 McMurray JJ et al. Eur Heart J 2012; 33 (14):1787–1847 HFpEF =scompenso cardiaco con frazione d’eiezione preservata; HFrEF =scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotta; LV = ventricolo sinistro; MI = infarto miocardico

Le modalità di rimodellamento ventricolare sono diverse per lo HFrEF e per lo HFpEF Ventricolo sinistro normale HFrEF HFpEF Sovraccarico volemico Sovraccarico pressorio HFrEF: condizione di sovraccarico volemico caratterizzato da ipertrofia eccentrica produce ispessimento delle pareti LV, ridotta funzionalità sistolica e volume LV dilatato Aumentata pressione diastolica Aumentata pressione sistolica HFpEF: condizione di sovraccarico pressorio caratterizzato da crescita ipertrofica concentrica produce una cavità LV di dimensioni normali con pareti ispessite e funzionalità sistolica preservata Aumentato stress diastolico della parete Aumentato stress sistolico della parete – Aggiunta di nuovi sarcomeri in serie Aggiunta di nuove miofibrille in parallelo – Dilatazione della cavità Ispessimento della parete Ipertrofia eccentrica Ipertrofia concentrica Sovraccarico volemico ventricolare sinistro Sovraccarico pressorio ventricolare sinistro Adattato da Colucci WS (Ed.). Atlas of Heart Failure, 5ª ed. Springer 2008 Grossman et al. In: Perspectives in Cardiovascular Research; Myocardial Hypertrophy and Failure. Vol 7. Curato da Alpert NR. New York: Raven Press;1993:1–15 HFpEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione preservata; HFrEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotta; LV = ventricolo sinistro

Fisiopatologia dello HFrEF Il danno ai miocardiociti e alla matrice extracellulare porta a modifiche di dimensione, forma e funzionalità del cuore e a stress della parete cardiaca Iperattivazione neuro-ormonale sistemica Vasocostrizione, fibrosi, apoptosi, ipertrofia, alterazioni cellulari e molecolari, miotossicità Rimodellamento maladattativo e peggioramento progressivo della funzionalità LV Alterazioni emodinamiche, ritenzione idrosalina Morbilità e mortalità: aritmie, insufficienza di pompa Sintomi di scompenso cardiaco: dispnea, edema, spossatezza McMurray JJ. N Engl J Med 2010; 362 (3):228–338 Francis GS et al. Ann Intern Med 1984; 101 (3):370–377 Krum H e Abraham WT. Lancet 2009; 373 (9667):941–955 HFrEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotta; LV = ventricolo sinistro

Nei pazienti con HFrEF, le anomalie strutturali cardiache si verificano come conseguenza del danno e del rimodellamento Assottigliamento e allungamento della zona infartuata Danno cardiaco (es. MI) Dilatazione ventricolare sferica Aumento del collagene interstiziale Ventricolo Esito cicatriziale fibroso Ipertrofia miocitaria HFrEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotta; MI = infarto miocardico Konstam MA et al. JACC Cardiovasc Imaging 2011; 4 (1):98-108

Numerose vie chiave contribuiscono alla fisiopatologia dello HFpEF Disfunzione diastolica LV Studi recenti hanno rivelato che molteplici anomalie della funzionalità cardiovascolare contribuiscono alla fisiopatologia dello HFpEF HFpEF Compromissione dell’accoppiamento ventricolare- vascolare Vasodilatazione indotta da esercizio e flusso-mediata anomala Ipertensione arteriosa polmonare Incompetenza cronotropa HFpEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione preservata; LV = ventricolo sinistro Borlaug BA e Paulus WJ. Eur Heart J 2011; 32 (6):670–679

I pazienti con HFpEF presentano anomalie della funzionalità diastolica LV Rispetto ai controlli sani, nei pazienti con HFpEF la pressione telediastolica è aumentata e il volume telediastolico è ridotto La disfunzione diastolica suggerisce la presenza di un’aumentata rigidità della cavità nei pazienti con HFpEF Rapporto pressione/volume diastolico* Disfunzione diastolica: spostamento della curva verso l’alto e a sinistra Pressione diastolica ventricolare sinistra (mmHg) Curva dei controlli per il rapporto pressione/volume diastolico Volume diastolico ventricolare sinistro (ml) HFpEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione preservata; LV = ventricolo sinistro *Valori della pressione LV minima corretti per il basso rilassamento Zile MR et al. N Engl J Med 2004; 350 (19):1953–1959

Nello HFpEF le misurazioni regionali della funzionalità sistolica possono essere compromesse1 È stato dimostrato che la contrattilità della cavità e del miocardio è significativamente depressa nei pazienti con HFpEF, rispetto ai pazienti ipertesi e ai controlli sani2 la ridotta contrattilità miocardica nello HFpEF è stata associata ad aumentata mortalità, suggerendo che possa fungere da mediatore o da marker di una malattia più grave Associazione di una contrattilità miocardica al di sopra o al di sotto del valore mediano con la sopravvivenza nei pazienti con HFpEF Sopravvivenza Anni Il 96% dei pazienti con HFpEF soffre anche di ipertensione HFpEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione preservata; sc-mFS = accorciamento delle miofibre della parete mediana corretto per lo stress 1. Borlaug BA e Paulus WJ. Eur Heart J 2011; 32 (6):670–679 2. Borlaug BA et al. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (5):410–418

Nello scompenso cardiaco, la prolungata attivazione del RAAS ha un effetto negativo Fisiopatologia dello scompenso cardiaco: ruolo degli adattamenti neuro-ormonali mediati dai barocettori Nelle fasi precoci dello scompenso cardiaco, il RAAS è attivato come meccanismo compensatorio1 L’aumento della gravità dello scompenso cardiaco è associato ad aumento dell’attività del RAAS1 ↑ PRA, ↑ aldosterone, ↑ Ang II Con l’aumentare dello scompenso cardiaco, la prolungata attivazione del RAAS ha effetti deleteri1–4 Vasocostrizione ↑ BP ↑ tono simpatico ↑ aldosterone ↑ sodio Fibrosi Ipertrofia maladattativa Centro cardioregolatore Afferenti glossofaringei e vagali dai barocettori di alta pressione Tronco simpatico Gangli simpatici AVP Nervi simpatici Aldosterone Rilascio di angiotensina II Vasocostrizione periferica Escrezione d’acqua senza soluti Escrezione di sodio 1. Schrier RW e Abraham WT. N Engl J Med 1999; 341 (8):577–585; 2. Brewster UC et al. Am J Med Sci 2003; 326 (1):15–24; 3. Schmeider RE. Am J Hypertens 2005; 18 (5):720–730; 4. Plank DM et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 285 (1):H305–H315 Ang = angiotensina; PRA = attività reninica plasmatica; AVP = arginina-vasopressina; BP = pressione arteriosa RAAS = sistema renina-angiotensina-aldosterone

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone Polmoni Rene Legenda Superficie dell’endotelio polmonare e di quello renale: ACE Fegato Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II Corteccia surrenale Renina Riduzione della perfusione renale (apparato juxtaglomerulare) Secrezione di aldosterone Riassorbimento tubulare di Na+ e Cl– ed escrezione di K+ Ritenzione di H2O Vasocostrizione arteriolare, aumento della pressione arteriosa Attività simpatica Secrezione di ADH Lobo posteriore dell’ipofisi Dotto collettore: assorbimento di H2O Arteriola Ritenzione idrosalina. Aumenta il volume effettivo circolante. Aumenta la perfusione dell’apparato juxtaglomerulare. Secrezione da un organo Segnale stimolatorio Segnale inibitorio Reazione Fisiopatologia Adattato da: http://en.wikipedia.org/wiki/Renin%E2%80%93angiotensin_system#mediaviewer/File:Renin-angiotensin-aldosterone_system.png. Ultimo accesso in giugno 2014. ACE = enzima di conversione dell’angiotensina; ADH = ormone antidiuretico

Il sistema nervoso simpatico Cuore Neuroni postgangliari dello ANS (-) Baroriflesso arterioso Riflesso cardiopolmonare Fisiopatologia (+) - Chemioriflesso arterioso - CSAR Neuroni postgangliari colinergici Il SNS esercita un’ampia varietà di effetti cardiovascolari: Accelerazione della frequenza cardiaca Aumentata contrattilità cardiaca Vasocostrizione periferica Vasi Neuroni pregangliari dello ANS Midollo spinale Surrene Neuroni pregangliari dello ANS Gangli prevertebrali Adrenalina Gangli paravertebrali ANS = sistema nervoso autonomo; CSAR = riflesso afferente simpatico cardiaco; SNS = sistema nervoso simpatico Adattato da: Lymperopoulos A et al. Circ Res 2013; 113 (6):739–753

SINTOMI E PROGRESSIONE DELLO SCOMPENSO CARDIACO Il declino della funzionalità sistolica porta ad attivazione dei tre principali sistemi neuro-ormonali Sistema nervoso simpatico Adrenalina Noradrenalina Recettori α1, β1, β2 Vasocostrizione Attività del RAAS Vasopressina Frequenza cardiaca Contrattilità Sistema dei peptidi natriuretici SINTOMI E PROGRESSIONE DELLO SCOMPENSO CARDIACO Vasodilatazione Pressione arteriosa Tono simpatico Natriuresi/diuresi Vasopressina Aldosterone Fibrosi Ipertrofia NPR NP Sistema renina- angiotensina-aldosterone Vasocostrizione Pressione arteriosa Tono simpatico Aldosterone Ipertrofia Fibrosi Ang II AT1R Ang = angiotensina; AT1R = recettore di tipo 1 per l’angiotensina II; NP = peptide natriuretico; NPR = recettore per il peptide natriuretico; RAAS = sistema renina-angiotensina-aldosterone Levin ER et al. N Engl J Med 1998; 339 (5):321–328; Nathisuwan S e Talbert RL. Pharmacotherapy 2002; 22 (1):27–42; Kemp CD e Conte JV. Cardiovasc Pathol 2012; 21 (5):365–371; Schrier RW e Abraham WT. N Engl J Med 2009; 341 (1):577–585

Il cuore è un organo endocrino, che rilascia NP in risposta alla tensione meccanica, contrastando alcuni effetti dell’attivazione del RAAS Peptide natriuretico atriale (ANP) Peptide natriuretico di tipo B (BNP) Peptide natriuretico di tipo C (CNP) H2N HOOC- H2N HOOC- H2N HOOC- Espresso negli atri Misurabile nel plasma Espresso nel tessuto atriale e ventricolare Misurabile nel plasma Espresso nelle cellule endoteliali vascolari e nel sistema nervoso centrale Non rilevabile nel plasma: sintetizzato principalmente nel sistema vascolare, agisce localmente nei tessuti t½ in circolo ≈ 2 min t½ in circolo ≈ 20 min t½ in circolo ≈ 3 min Effetti: Vasorilassamento ↑ Diuresi/natriuresi ↓ Proliferazione ↓ Ipertrofia ↓ Fibrosi ↓ Attivazione RAAS (compreso aldosterone) ↓ Tono simpatico ↓ Precarico cardiaco ↑ Compliance venosa ↑ RBF e GFR Rilassamento del miocardio Mobilizzazione dei lipidi, effetti metabolici Effetti: Vasorilassamento ↑ Diuresi/natriuresi ↓ Attivazione RAAS (compreso aldosterone) ↓ Tono simpatico ↑ RBF e GFR Rilassamento del miocardio Mobilizzazione dei lipidi, effetti metabolici Effetti: Vasorilassamento Venodilatazione più potente rispetto ad ANP e BNP Regolazione della crescita ossea ↓ Proliferazione ↓ Ipertrofia ↓ Fibrosi ↓ Infiammazione ↓ Trombosi Levin ER et al. N Engl J Med 1998; 339 (5);321–328; Gardner DG et al. Hypertension 2007; 49 (9):419–426 Pandey KN. J Am Soc Hypertens 2008; 2 (4):210–216; Von Lueder TG et al. Pharmacol Ther 2014; 144 (1):41–49 Potter LR. FEBS J 2011; 278 (11):1808–1817; Lumsden NG 0et al. Curr Pharm Des 2010; 16 (37):4080–4088 Mangiafico S et al. Eur Heart J 2013; 34 (12):886–893; Volpe M. Int J Cardiol 2014 Oct 20; 176 (3):630-639 ANP = peptide natriuretico atriale; BNP = peptide natriuretico di tipo B; CNP = peptide natriuretico di tipo C; GFR = velocità di filtrazione glomerulare; RAAS = sistema renina- angiotensina-aldosterone; RBF = flusso ematico renale; t½ = emivita

I peptidi natriuretici mediano un’ampia gamma di effetti fisiologici tramite i recettori per gli NP Cellule endoteliali1 Cardiomiociti1 ANP e BNP CNP NPR-A NPR-B GTP GTP cGMP cGMP Vasodilazione1,2 Antipertrofia1,2 Antiproliferazione2 Rigenerazione vascolare1 Rilassamento miocardico1 Diuresi, natriuresi1,2 Antiapoptosi1 Antialdosterone1,2 Inibizione della secrezione di renina1,3 Tono simpatico ridotto4 Lipolisi1 Vasodilazione1,2 Antipertrofia1,2 Antiproliferazione2 Rigenerazione vascolare1 Venodilatazione1 Antifibrosi1 ANP = peptide natriuretico atriale; BNP = peptide natriuretico di tipo B; cGMP = guanosina monofosfato ciclico; CNP = peptide natriuretico di tipo C; GTP = guanosina trifosfato; NP = peptide natriuretico; NPR = recettore per i peptidi natriuretici 1. Mangiafico S et al. Eur Heart J 2013; 34 (12):886–893; 2. Gardner DG et al. Hypertension 2007; 49 (9):419–426; 3. Pandey KN. J Am Soc Hypertens 2008; 2 (4):210–216; 4. Levin ER et al. N Engl J Med 1998; 339 (5);321–328

Frammenti inattivi di NP I peptidi natriuretici mediano un’ampia gamma di effetti fisiologici tramite i recettori per gli NP Cellule endoteliali1 Cardiomiociti1 Neprilisina Frammenti inattivi di NP ANP e BNP CNP NPR-A NPR-B NPR-C ANP/CNP/BNP GTP GTP cGMP cGMP Riciclo del recettore Internalizzazione Vasodilazione1,2 Antipertrofia1,2 Antiproliferazione2 Rigenerazione vascolare1 Rilassamento miocardico1 Diuresi, natriuresi1,2 Antiapoptosi1 Antialdosterone1,2 Inibizione della secrezione di renina1,3 Tono simpatico ridotto4 Lipolisi1 Vasodilazione1,2 Antipertrofia1,2 Antiproliferazione2 Rigenerazione vascolare1 Venodilatazione1 Antifibrosi1 Degradazione degli NP1,2,5 ANP = peptide natriuretico atriale; BNP = peptide natriuretico di tipo B; cGMP = guanosina monofosfato ciclico; CNP = peptide natriuretico di tipo C; GTP = guanosina trifosfato; NP = peptide natriuretico; NPR = recettore per i peptidi natriuretici 1. Mangiafico S et al. Eur Heart J 2013; 34 (12):886–893; 2. Gardner DG et al. Hypertension 2007; 49 (9):419–426; 3. Pandey KN. J Am Soc Hypertens 2008; 2 (4):210–216; 4. Levin ER et al. N Engl J Med 1998; 339 (5);321–328; 5. Von Lueder TG et al. Pharmacol Ther 2014; 144 (1):41–49