Definizione di diarrea - vuol dire “scorrere attraverso” E’ un aumento del contenuto di acqua nelle feci che si manifesta con : Ridotta consistenza Volume aumentato Peso aumentato (> 200 g/24 ore) Frequenza delle evacuazioni aumentata E’ UN SINTOMO ! che può essere dovuto a patologie gastrointestinali o a patologie extra-digestive.

ASPETTI CLINICI NEL PAZIENTE CHE RIFERISCE DIARREA: Accertare il sintomo Si tratta realmente di diarrea? Es 1. “Vado al bagno con feci non formate ma solo una volta al giorno la mattina” ”. Es 2. “Capita sempre la mattina. Vado al bagno ma poi, dopo poco, devo tornare al bagno e dopo un po’ devo tornarci di nuovo” Es 3. “ Si dottore, ho 83 anni. Negli ultimi mesi è un vero problema, devo sempre avere un bagno vicino altrimenti non arrivo in tempo.. Capita anche 4-5 volte al giorno”

Incontinenza fecale Ricorda anche tra le diagnosi differenziali….. Diffusa (7-8%), specie se di grado minimo e tra gli anziani. Naturalmente si accentua in presenza di feci poco formate. Diagnosi: anamnesi, esplorazione rettale con assenza di contrazione a riposo, la manometria anorettale e la defecografia evidenziano l’ipotonia dello sfintere anale ed eventuali situazioni di prolasso. Terapia: medica (metilcellulosa se ridotta consistenza delle feci, loperamide); biofeedback; chirurgia

ASPETTI CLINICI NEL PAZIENTE CHE RIFERISCE DIARREA: Definire la durata Una diarrea < 4 settimane si definisce acuta, una Diarrea > 4 settimane si definisce cronica Una diarrea cronica può iniziare come acuta!

Considerare le condizioni generali del paziente ASPETTI CLINICI NEL PAZIENTE CHE RIFERISCE DIARREA: Considerare le condizioni generali del paziente C’è scadimento delle condizioni generali? c’è calo Ponderale? c’è disidratazione? c’è ipotensione? Ci sono dolori addominali? c’è febbre?

NEI PAESI IN VIA DI SVILUPPO ELEVATA MORBILITA’ E MORTALITA’ PER DIARREA ACUTA 3-5 miliardi di episodi di diarrea/anno 5 milioni di decessi /anno (50% bambini < 5 anni) NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI LA DIARREA ACUTA PRESENTA incidenza inferiore solo alle malattie respira- torie acute causa più comune di ricovero in età pediatrica LA DIARREA ACUTA HA PARTICOLARE RILEVANZA CLINICA NEI BAMBINI E NEGLI ANZIANI PER LA SECONDARIA DISIDRATAZIONE!!!

SI TRATTA DI UNA DIARREA “FUNZIONALE”? SONO PARAMETRI INDICATIVI DI UNA DIARREA “DA CAUSA ORGANICA”: recente insorgenza carattere continuo diarrea nelle ore notturne calo ponderale mancata risposta al digiuno anemia, VES elevata, albumina bassa SPECIFICITA’ DEL 90% SE SONO PRESENTI ALMENO 3 PARAMETRI

FISIOPATOLOGIA DELLA DIARREA La diarrea si determina per una alterazione dell’ assorbimento intestinale di acqua ed elettroliti L’acqua si assorbe passivamente secondariamente al trasporto dei soluti. L’assorbimento degli elettroliti è il risultato di processi attivi di secrezione e assorbimento. Epitelio assorbitivo: cellule dei villi del tenue e cellule superficiali del colon Epitelio secretivo: cripte ghiandolari del tenue e del colon. FISIOLOGICAMENTE SODIO CLORO E ACQUA HANNO UN ASSORBIMENTO NETTO NEL TENUE E NEL COLON

Assorbimento dei fluidi nell’intestino Secrezioni endogene (7 Lt) Dieta (2 Lt) 9000 ml Inizio duodeno Riassorbimento Duodeno-digiuno (5500 ml) 3500 ml fine digiuno DIARREA DEL TENUE se flusso Ileale > 4500 ml Riassorbimento Ileo (2000 ml) 1500 ml fine ileo DIARREA DEL COLON se c’è riassorbimento ridotto per una patologia del colon Riassorbimento Colon (1300 ml che aumenta sino a 4500 ml) Feci 200 ml

Fisiopatologia delle diarree Diarrea osmotica: presenza nel lume intestinale di soluti osmoticamente attivi che causano richiamo di acqua Diarrea secretoria: agenti endogeni o esogeni si legano a recettori di membrana dell’ epitelio intestinale causando ipersecrezione di Cl-, Na+, K+ , HCO3- e conseguentemente di acqua Diarrea infiammatoria: danno dell’epitelio intestinale con riduzione dell’ assorbimento di elettroliti e acqua Diarrea da modificato transito intestinale: transito intestinale accentuato o diminuito Questi meccanismi possono coesistere!

Diarrea osmotica Presenza nel lume intestinale di soluti (malassorbimento di carboidrati, lassativi osmotici come PEG, sali di magnesio) tali che l’osmolarita’ endo-luminale superi quella plasmatica di 50-100 mOsm/kg Diarrea acquosa ma meno voluminosa e con minor perdita di elettroliti di quelle secretorie Migliora con il test del digiuno

Diarree secretorie Agenti endogeni o esogeni* si legano ai recettori di membrana dell’ epitelio intestinale con attivazione di enzimi ed aumento della concentrazione di secondi messaggeri intracellulari (AMPc, GMPc, Ca++ ) Si attivano proteinochinasi e queste fosforilando proteine di trasporto aumentano la conduttanza a Cl e K L’ipersecrezione di Cl- provoca la secrezione di Na+, K+ e acqua. *Agenti endogeni (tumori secernenti VIP, calcitonina, serotonina, prostaglandine, eccesso di sali biliari o acidi grassi a catena lunga) * esogeni (virus, tossine batteriche, farmaci, lassativi secretori) Tossine Batteri Ach PGE VIP Fosfolipasi C Adenil ciclasi Guanil ciclasi Ca++ VIRUS K+ AMPc GMPc Cl-

Diarrea infiammatoria E’ dovuta ad un danno dell’epitelio intestinale associato a infiammazione della mucosa (Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali, citostatici o chemioterapici) In presenza di danno della mucosa si determina una IPERPLASIA COMPENSATORIA con esposizione di cellule immature con ridotta attività di assorbimento Zona delle cellule mature Assorbimento STIMOLO SECRETIVO Proliferazione STIMOLO SECRETIVO Citochine CRIPTA Istamina INFILTRATO INFIAMMATORIO ACUTO E CRONICO

Differenze cliniche tra i diversi meccanismi patogenetici di diarrea OSMOTICA SECRETORIA INFIAMMATORIA Tipo Diarrea Acquosa Ematica Volume feci < 1000 ml > 1000 ml < 500 ml Disidratazione - ++ + Elettroliti feci +++ Cl, Na, HCO3 Eq. Acido Base Normale o Alcalosi Acidosi Test Digiuno

Diarrea da alterazioni motorie Aumento della attività motoria intestinale : può essere causa di malassorbimento secondario al transito intestinale accelerato con diarrea osmotica per la presenza di sostanze non di- gerite nel colon (es. diarree endocrine) MA ANCHE Riduzione della attività motoria intestinale: (es. ipotiroidismo, diabete, sclerodermia…) può essere causa di overgrowth batterico con deconiugazione dei sali biliari e malassorbimento secondario.

Diarree Acute Circa il 70% delle diarree acute sono infettive o tossinfettive Il 30% dei casi sono dovute a cause diverse :farmaci, radiazioni, ischemia intestinale, intolleranze e allergie alimentari, avvelenamento da metalli pesanti…

FARMACI CHE POSSONO CAUSARE DIARREA Lassativi Lattulosio Antibiotici Agenti antineoplastici Anti-infiammatori (FANS) Antiaritmici (Chinidina) Anti-aggreganti (Ticlopidina) Anti-ipertensivi (Bloccanti i recettori -adrenergici) Antiacidi contenenti magnesio Antisecretori gastrici (antagonisti dei recettori H2, Inibitori della Pompa Protonica, Lansoprazolo) Colchicina Digitale Potassio Teofillina Supplementi di vitamine e minerali Sciroppi per la tosse con sorbitolo o altri zuccheri non assorbibili Prodotti fitoterapici

Diarree infettive La maggior parte sono acute e auto-limitanti Sono trasmesse per via oro-fecale attraverso la contaminazione dei cibi o dell’acqua Le diarree infettive sono favorite dalla diffusione delle terapie antibiotiche che inducono la selezione di ceppi maggiormente patogeni. Possono colpire soggetti immunodepressi. Alcuni micro-organismi sono ospiti solo dell’uomo (Sighelle, Entoameba H…) altri anche degli animali che possono contaminare il territorio (Salmonella, Giardia intestinalis Cryptosporidium Parvum ) La Giardia e il Cryptosporidium sono presenti in forme cistiche molto resistenti all’ambiente che possono causare contaminazione dell’acqua.

INFEZIONI CHE CAUSANO DIARREA VIRUS Adenovirus enterici, Rotavirus, Norwalk virus, Coronavirus e Calicivirus BATTERI Shigella sonnei Escherichia coli Campylobacter Salmonella Clostridium difficile yersinia enterocolitica PARASSITI E PROTOZOI Entameba histolitica (diarrea ematica, febbrile, anche colite acuta) Giardia lamblia (diarrea acquosa con dolori addominali borborigmi, no febbre, poi steatorrea e malassorbimento) Cryptosporidium (diarrea subacuta con dolori addominali e febbre nei pazienti immunocompetenti autolimitante in 7 giorni)

QUADRI CLINICI GRAVI ASSOCIATI ALLE DIARREE INFETTIVE DISIDRATAZIONE Colera, E.Coli enterotossigenico, Salmonella, Rotavirus VOMITO SEVERO Tossinfezioni alimentari, Rotavirus, Norwalk virus COLITE EMORRAGICA E.Coli enteroemorragico, Shighella, Campylobacter, Salmonella, Clostridium Difficile SINDROME EMOLITIC0 UREMICA E Coli 0157 H7 (tossina shiga) diarrea emorragica, trombocitemia , emolisi e insufficienza renale MEGACOLON TOSSICO/ E.Coli enteroemorragico, Shighella, Campylobacter PERFORAZ. INTESTINALE ARTRITI REATTIVE Shighella, Salmonella, Yersinia, Campylobacter

Clostridium difficile Gram positivo aerobio obbligato forma spore molto resistenti nell’ambiente. Produce enterotossine A e B con danno sulle giunzioni cellulari E’ presente nella flora intestinale (3-5% nell adulto) L’infezione si manifesta dopo terapie antibiotiche (cefalosporine, ampicillina, amoxicillina, fluorochinoloni, macrolidi,….) protratte spesso in pazienti ospedalizzati Diarrea, leucocitosi, febbre, distensione del colon> la colite fulminante ha una mortalita’ del 50% Diagnosi con la ricerca fecale della tossina.

Terapia: Metronidazolo, Vancomicina Gastroenterology 2012 Mar;142(3):490-6. Fecal transplantation, through colonoscopy, is effective therapy for recurrent Clostridium difficile infection.

Diarree infettive Sulla base del meccanismo di azione possono essere classificate come: Tossinfezioni alimentari Gastroenteriti infettive Diarrea del viaggiatore

Tossinfezioni alimentari Cibo contaminato da un batterio che produce una tossina. Salmonella Paratiphy tossina in pollame, uova o latticini. Inizialmente si presenta come diarrea del tenue (12-36 ore dall’ingestione) e poi come diarrea del colon, con cefalea, brividi, febbre, dolori addominali, nausea, vomito. (autolimitante entro 1-4 giorni) Tossina preformata da Stafilococco Aureo in creme o pesce. Nausea, vomito e diarrea profusa 4-8 ore dopo l’ingestione (autolimitante entro 24 ore) Tossina preformata da Clostridium Perfrigens in carni contaminate cotte a meno di 50 °C. Dolori crampiformi addominali e diarrea 8-24 ore dopo l’ingestione (autolimitante entro 24 ore) Tossina preformata da Bacillus Cereus nel riso. . Diarrea. Vomito (autolimitanti in breve tempo)

Gastroenteriti infettive Gastroenteriti batteriche tossino-mediate (fase iniziale di diarrea secretoria acquosa con dolori addominali non febbre) V. Cholerae, E. Coli, Shighella Salmonella, Campylobacter Yersinia Enterocolitica Clostridium Difficile I ceppi entero invasivi distruggono l’epitelio (diarrea infiammatoria con feci più scarse ma febbre, leucociti nelle feci, a volte sangue a volte quadri di colite acuta – sino al megacolon tossico)

Diarrea del viaggiatore Inizio improvviso in viaggio o al ritorno, in genere auto-limitante in 3-4 giorni (talvolta forme protratte fino a 1-2 mesi!) E. Coli enterotossigeno (tossino-produttore) è la causa più frequente, talvolta anche ceppi di Salmonella, Shigella, o forme virali Profilassi: evitare di ingerire ghiaccio, gelati, alimenti crudi. Profilassi antibiotica solo per pazienti immunodepressi o con altra patologia cronica Terapia: Loperamide, antibiotici

Patogeni della Diarrea del Viaggatore (Traveler’s Diarrhea”) Frequenza (%) E.Coli enterotossigenico 40-60 E.Coli enteroaderente 15 Campylobacter 10 Shighella 10 E.Coli invasivo <5 Salmonella <5 Vibrio <5 Aeromonas <5 Rotavirus 5 Giardia lamblia <5 Entameba histolitica <5 Cryptosporidium <5 Cyclospora cayetanensis <5 Patogeni non identificati 40

Sintomi della Diarrea del Viaggatore (Traveler’s Diarrhea”) Frequenza (%) Diarrea 100 Astenia 75 Gonfiori addominali 75 Crampi addominali 68 Nausea 61 Febbre 56 Dolori addominali 55 Inappetenza 53 Cefalea 39 Vomito 29 Malessere 24 Artralgie 23

Diarrea acuta e terapia I farmaci antidiarroici nelle prime 24 – 48 ore non sono in genere necessari Gli antibiotici non hanno indicazione nelle forme auto-limitanti. I probiotici possono essere utilizzati. Gli antibiotici sono indicati se la diarrea persiste e se viene individuato un agente patogeno in quanto riducono la gravità e la durata della malattia. V cholerae tetracicline o chinolonici Sighella ampicillina o trimetropin-cotrimoxazolo o chinolonici Salmonella chinolonici Y enterocolitica tetracicline o trimetropin-cotrimoxazolo o chinolonici C difficile metronidazolo o vancocina E hystolitica metronidazolo o paramomicina G Intestinalis metronidazolo

Attenzione nelle diarree acute secretorie alla disidratazione Attenzione nelle diarree acute secretorie alla disidratazione ! Soprattutto in bambini e anziani Si’ può reidratare per via orale se la disidratazione non supera il 10% del peso corporeo e non è presente vomito (altrimenti utilizzare soluzioni ev con Ringer lattato) La soluzione di reidratazione deve contenere molto glucosio e modiche quantita’ di elettroliti ! Soluzione di reidratazione consigliata dal WHO: (g/Lt) 20 glucosio oppure 40 saccarosio, 3,5 NaCl, 1,5 KCl , 80 Cl-, 2,5 NaHCO3

Diarree croniche Sono diarree che durano da un tempo minimo di 4 settimane ma più spesso i sintomi sono iniziati da molti mesi LA CAUSA PIU’ FREQUENTE DI DIARREA CRONICA E’ LA DIARREA FUNZIONALE NELL’ AMBITO DELLA SINDROME DELL’INTESTINO IRRITABILE

Diarree croniche non funzionali INFETTIVE: Giardia Lamblia Entamoeba Histolytica INFIAMMATORIE: Colite Ulcerosa M di Crohn MALASSORBIMENTI: Celiachia Insuff. Pancreatica Intolleranza al Lattosio Resezioni del tenue Overgrowth batterico

Diarree croniche non funzionali IATROGENE: Antibiotici Cardiovascolari Chemioterapici Farmaci neuropsichiatrici Abuso di Lassativi ENDOCRINE: Ipertiroidismo Diabete Carcinoide / tumori neuroendocrini Zollinger-Ellison / Gastrinoma NEOPLASIE: Adenoma villoso del retto Ca del colon

Diarree croniche non funzionali ALTRE CAUSE RARE Colite ischemica Colite microscopica (collagenasica e linfocitica) Allergie alimentari IgE mediate Enterite eosinofila Linfangectasia intestinale Enterite da radiazioni Vasculiti

Tumori Endocrini e Diarrea Cronica: Caratteristiche Vipoma Sindrome da Carcinoide Carcinoma midollare delle tiroide (30% dei casi) Glucagonoma Gastrinoma (S Zollinger Ellison) Vaso Intestinal Polypeptide Serotonina (5-idrossitriptamina) Calcitonina Glucagone Gastrina

Tumori Neuro Endocrini : Sindrome Carcinoide Sono tumori che originano da cellule enterocromaffini localizzate prevalentemente nel tubo digerente o nel pancreas , ma anche nei bronchi o nell’ovaio- L’esordio può essere una diarrea cronica che resta unico sintomo anche per anni. In presenza di metastasi la diarrea è presente nel 70-80% dei casi Diarrea acquosa con dolori addominali crampiformi associata a flushing e talvolta dispnea e asma bronchiale -

Sindrome da Carcinoide Frequenza dei sintomi Flushing 5% Diarrhea 15% Flushing and diarrhea 58% No Diarrhea and flushing 22%

Tumori Neuro endocrini Funzionanti: Sindrome da Carcinoide Markers biochimici: Cromogranina e 5-HIAA nelle urine 24h Cromogranina può essere alterata dall’ uso di altri farmaci es. PPI 5-HIAA (vn 2-8 mg/24h); valori >20 sono considerati molto sospetti, se >100 diagnosi certa Diagnostica di immagine Octreo-scan: scintigrafia con somatostatina marcata TAC pancreas Video capsula endoscopica

Massa pancreas Milza Massa pancreas Massa mesenteriale Milza

Quali accertamenti nel paziente con la diarrea

RICHIEDERE GLI ESAMI APPROPRIATI PER DEFINIRE LA CAUSA DELLA DIARREA Conoscendo le cause principali e i quadri clinici della diarrea acuta e cronica possono essere richiesti: Esami ematochimici di primo livello: Emocromo, VES, PCR, Sideremia, Ferritina, Na, K, Ca, (Equilibrio Acido Base nel paziente ricoverato) Esame delle feci: Microscopico (ricerca dei leucociti)* Chimico fisico (ricerca la presenza di sostanze indigerite) Microbiologico - coprocoltura (ricerca batteri patogeni) Parassitologico a fresco tre giorni consecutivi (ricerca parassiti: Entamoeba, Giardia..) * Calprotectina fecale (sostanza prodotta dai leucociti)

RICHIEDERE GLI ESAMI APPROPRIATI PER DEFINIRE LA CAUSA DELLA DIARREA Conoscendo le cause principali e i quadri clinici della diarrea acuta e cronica possono essere richiesti: Esami ematochimici di secondo livello: Sierologia per la celiachia, Funzione tiroidea e anticorpi per tiroiditi autoimmuni, Cromogranica e 5-HIIA nelle urine, IgE, Altri esami: Test di tolleranza al lattosio H2 Breath test per overgroth batterico Sali biliari Ricerca allergie alimentari se elementi clinici per il sospetto (diatesi allergica, rapporto con l’ingestione di determinati alimenti, nichel) Esami strumentali (quando indicati): Colonscopia, clisma del tenue, ecc..

Presenza di sintomi di allarme? Sospetta una patologia PERCORSO DIAGNOSTICO Escludi : Cause iatrogene Celiachia Ipertiroidismo Parassitosi intestinali Overgrowth batterico DIARREA CRONICA ACCERTATA SI Colonscopia e/o Tenue seriato Presenza di sintomi di allarme? DIMAGRIMENTO ANEMIA FEBBRE SINTOMI NOTTURNI SANGUE NELLE FECI AUMENTO INDICI INFIAMMATORI NO SI Età > 50 anni ? NO Anamnesi familiare per neoplasie o malattie intestinali Sospetta una patologia funzionale

Terapia della diarrea cronica E’ importante capire la causa (terapie specifiche) Utilizzare terapie anti-diarroiche se irrinunciabili Curare l’idratazione e l’equilibrio elettrolitico Antibiotici solo nelle forme infettive o parassitarie documentate e non autolimitanti