Programma di Medicina Interna Prof. Pietro Andreone Dott. Giovanni Vitale Dott. Fabio Conti Malattie Endocrine Malattie Metaboliche Malattie Gastrointestinali Malattie Ematologiche Malattie Reumatologiche Invecchiamento Depressione nell’anziano Malnutrizione nell’anziano Cadute nell’anziano

Diapositive disponibili sul sito docente UNIBO Materiale didattico Libro di testo Medicina Interna per scienze infermieristiche Autore: Raffale Antonelli Incalzi, Edizione Piccin, Padova, 2012 Compendio di Medicina Interna Auotori: Ferrara LA et al, Edizioni EdiSES, Napoli, 2013 Diapositive disponibili sul sito docente UNIBO

Endocrinopatie Prof. Pietro Andreone Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Università di Bologna Policlinico Sant’Orsola Malpighi

Il Sistema Endocrino: generalità Strettamente collegato al SNC Ghiandole endocrine: strutture altamente specializzate e intimamente correlate tra loro provvedono alle grandi funzioni biologiche (riproduzione, accrescimento, produzione di energia, adattamento all’ambiente) consentono l’omeostasi prodotti: ormoni

Sistema Endocrino Ormone Può essere definito come come un insieme di cellule producenti ormoni; quest’ultime, a loro volta, possono essere sparse nel nostro corpo (s. endocrino diffuso) o raggruppate in strutture chiamate ghiandole endocrine (s. delle ghiandole endocrine). Ormone E’ un composto chimico (solitamente una proteina, pochi amminoacidi o uno steroide) che, una volta prodotto e rilasciato in circolo, ha la capacità di agire a distanza provocando degli effetti specifici. Può agire nelle vicinanze della sede in cui è stato prodotto, a distanze intermedie o anche lontano dal sito di produzione.

Il Sistema Endocrino: è complicato

Cosa hanno in comune Belen e il sistema endocrino?

Entrambi sono dappertutto e possono creare squilibri ormonali

L'attività degli ormoni può essere: endocrina: gli ormoni vengono rilasciati nel torrente circolatorio per raggiungere bersagli lontani; paracrina: gli ormoni sono rilasciati direttamente nell'organo o nel tessuto e hanno funzione sulle cellule vicine; autocrina: gli ormoni rilasciati hanno azione sulle stesse cellule che li hanno prodotti e rilasciati (ciò permette di regolare finemente la produzione ormonale con il meccanismo di feedback).

Gli ormoni Circolano liberi o legati a specifiche proteine di trasporto (Hormon-Binding-Protein) Ormone libero = attivo Ormone legato a proteina = inattivo (non può legarsi al recettore) La variazione della quota legata è un meccanismo di regolazione

Gli ormoni: meccanismo d’azione Interagiscono con recettori di membrana Interagiscono con recettori nucleari Modificano l’attività cellulare

Gli ormoni Agiscono a dosi molto basse (µg, pg) Influiscono sulla velocità delle reazioni cellulari Vengono increti secondo particolari ritmi Interagiscono con i recettori cellulari Vengono continuamente degradati o inattivati

Variabili a seconda delle condizioni dell’organismo Regolati da: livelli stessi (feed-back negativo/positivo) sostanze stimolanti o inibenti stimoli del SNC

I bioritmi ormonali Periodo o tempo necessario affinché la concentrazione dell’ormone torni al punto di partenza Ultradiano: < 24 h (es. insulina) Circadiano: 24 h (es. cortisolo) Infradiano: > 24 h (ossitocina) Anche mensili (estrogeni/progesterone), stagionali, annuali

Gli ormoni neuroendocrini Alcuni neuroni producono sostanze che interagiscono con le ghiandole endocrine Neurotrasmettitori Noradrenalina Dopamina Serotonina GABA Istamina Acetilcolina Neuropeptidi Sostanza P VIP (peptide vasoattivo intestinale) CCK (colecistochinina) Gastrina Neurotensina Peptidi oppioidi

è efficace nel mantenere l’omeostasi delle funzioni vitali Il Sistema Endocrino: è efficace nel mantenere l’omeostasi delle funzioni vitali

La Tiroide: anatomia - Embriogenesi: derivazione endodermica (primitiva cavità buccofaringea) - Peso: 15-25 g - Dimensioni: 4x2x3 cm circa

La Tiroide: struttura istologica Struttura: follicoli, delimitati da un singolo strato di tireociti contigui, la cui base è adagiata su una membrana basale che circoscrive la cavità follicolare, ricolma di colloide contenente gli ormoni tiroidei

La Tiroide: le funzioni Incorporazione ed organificazione dello iodio Sintesi e secrezione iodotironine Triiodotironina (T3) Tetraiodotironina (T4) Sintesi e secrezione calcitonina

L’asse Ipotalamo-Ipofisi-Tiroide

Funzioni degli ormoni tiroidei Azione termogenetica: aumentano il consumo di ossigeno a riposo, innalzando il metabolismo basale, la temperatura corporea ed il fabbisogno calorico quotidiano. Effetti sul metabolismo glucidico: favoriscono la glicogenolisi e la gluconeogenesi, aumentano inoltre l'attività degli enzimi coinvolti nell' ossidazione del glucosio. Lipolisi e lipogenesi: stimolano sia la lipolisi (utilizzo di grasso a scopo energetico), sia la lipogenesi (sintesi di tessuto adiposo), con effetto prevalente sulla lipolisi Sintesi proteica: aumentano la sintesi proteica ed hanno pertanto un effetto trofico sul muscolo; tuttavia se sintetizzati in eccesso provocano l'effetto contrario (catabolismo muscolare)

Funzioni degli ormoni tiroidei Effetti sul sistema cardiovascolare: aumentano la contrattilità miocardica (effetto inotropo positivo), innalzano la frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo) ed aumentano il ritorno venoso al cuore; sono quindi essenziali per la funzionalità cardiaca Altri effetti metabolici: gli ormoni tiroidei  aumentano la motilità intestinale, favoriscono l'assorbimento della cianocobalamina (vit. B12) e del ferro; aumentano la sintesi di eritropoietina, il flusso renale e la filtrazione glomerulare; stimolano la produzione endogena di altri ormoni (GH); hanno ruolo permissivo sulle funzioni riproduttive e regolano il trofismo di cute ed annessi.

Patologie della tiroide Le malattie della tiroide sono determinate prevalentemente da processi autoimmuni con: Eccessivo rilascio di ormoni tiroidei ipertiroidismo Ridotta produzione di ormoni tiroidei ipotiroidismo Di frequente riscontro anche la patologia nodulare tiroidea

Ipertiroidismo L'Ipertiroidismo fu descritto per la prima volta nel 1873 da William Gull, medico e consulente privato del Principe di Galles, e successivamente tra i principali sospettati nel caso Jack lo squartatore.

Ipertiroidismo Aumentata sintesi/secrezione di T3 e T4, associata o meno a tireotossicosi Tireotossicosi: quadro clinico caratterizzato da aumentata esposizione degli organi bersaglio all’azione degli ormoni tiroidei (effetto tossico)

Epidemiologia dell’Ipertiroidismo Ipertiroidismo conclamato: 0.1 % della popolazione generale, picco a 40-60 aa, soprattutto donne Ipertiroidismo sub-clinico: 3-4% della popolazione generale. Rapporto F/M: 10:1

Ipertiroidismo: forme cliniche Morbo di Basedow (ipertiroidismo primitivo) Adenoma Tossico (ipertiroidismo primitivo) Adenoma Ipofisario (ipertiroidismo secondario) Iatrogeno (ipertiroidismo secondario ad assunzione di ormoni tiroidei, amiodarone, mdc radiografici) Tiroidite subacuta Ipertiroidismo subclinico

Ipertiroidismo primitivo: Morbo di Basedow Causa più comune di ipertiroidismo Su base autoimmune Laboratorio: bassi livelli di TSH alti livelli di FT3 e FT4 positività Ab anti-TSH

Ipertiroidismo primitivo: Morbo di Basedow ed Oftalmopatia

Ipertiroidismo primitivo: Adenoma Tossico Neoplasia benigna più frequente Mancano mixedema e oftalmopatia Di solito unico e a crescita lenta Possibile compressione sulle strutture del collo

Ipertiroidismo primitivo: Adenoma Tossico

Ipertiroidismo: manifestazioni cliniche Aumento della perspiratio Vampate di calore Linfoadenopatie Ipotrofia muscolare Difficoltà a respirare Aumento volume mammelle Ginecomastia (uomini) Perdita di peso Tachicardia e palpitazioni Mani calde e umide Oligo-amenorrea Mixedema localizzato Nervosismo, irrequietezza, ipereccitabilità, instabilità emotiva, insonnia Esoftalmo Gozzo Cute calda Aumento dell’appetito Diarrea Tremore Dita a bacchetta di tamburo Debolezza muscolare

Ipertiroidismo: terapia Farmaci antitiroidei: Metimazolo Carbimazolo Propiltiouracile Terapia chirurgica Terapia radio-metabolica Sintomatica: betabloccanti

Ipotiroidismo: forme cliniche Autoimmune (ipotiroidismo primitivo) Tiroiditi Batteriche (ipotiroidismo primitivo) Cretinismo endemico (ipotiroidismo primitivo) Ipotiroidismo secondario

Ipotiroidismo: classificazione IPOTIROIDISMO PRIMITIVO Tiroiditi T. di Hashimoto T. subacuta di De Quervain Tiroidite silente Deficit di iodio (cretinismo) Irradiazione o chirurgia tiroidea Malattie infiltrative o da accumulo (amiloidosi, istiocitosi X, etc.) IPOTIROIDISMO SECONDARIO O TERZIARIO - Tumori ipotalamici ipofisari Terapia radiante-chirurgica (tumori cerebrali) Processi infiltrativi granulomatosi (sarcoidosi) Alti livelli TSH Bassi livelli FT3 e FT4 Bassi livelli TSH Bassi livelli FT3 e FT4

Ipotiroidismo e mixedema Alma Mater Studiorum Università di Bologna Diminuita secrezione di T3 e T4, primitiva o secondaria Positività Ab antiTPO e anti-tireoglobulina nella tiroidite autoimmune Mixedema: quadro clinico caratterizzato da mancanza degli effetti biologici delle iodotironine a livello dei vari organi e tessuti

Ipotiroidismo primitivo: segni e sintomi Capelli secchi e fragili Letargia Disturbi della memoria Disturbi psichici Edema della faccia e palpebre Lingua ingrossata, eloquio lento Voce profonda e grossolana Cute fredda e secca e giallastra Cheratosi follicolare Diminuita perspiratio Aumento volume del cuore Riduzione dei toni cardiaci Dolori precordiali Ipertensione Bradicardia Ascite Menorragia Stanchezza Riflessi prolugati

Ipotiroidismo primitivo: cretinismo Prima descrizione nel 1220 Descritta da Jacques de Vitry, teologo, storico e vescovo cattolico francese Particolarmente diffuso nella popolazione montana delle Alpi Francesi; gozzi dovuti all'ingrossamento della ghiandola tiroidea per la mancanza di iodio spesso assente nelle zone montuose dove non arriva l'aria marina che invece ne è satura.

Ipotiroidismo: terapia Ormoni tiroidei: Levotiroxina (1.5-2 microgr/Kg/die) Da assumere a digiuno e lontano da altri farmaci Controllo esami TSH,FT3, FT4 dopo 45 giorni dalla modifica della terapia Non assumere la terapia il giorno del prelievo ematico Iodio (sale iodurato)

Diagnostica del Nodulo Tiroideo

Le Ghiandole Surrenaliche (Surreni)

I Surreni: anatomia microscopica Mineral-corticoidi Aldosterone Gluco-corticoidi Cortisolo Ormoni sessuali Adrogeni/Estrogeni Adrenalina

L’asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene Fattore di rilascio della corticotropina Ormone adreno - corticotropo Cortisolo

Principali effetti degli ormoni surrenalici Gluco-corticoidi Metabolici: glicogenolisi, lipolisi, gluconeogenesi Immunologici: ridotta risposta dei linfociti B e T e aumento dei mediatori dell’immunità umorale Generali: omeostasi dei fluidi ed elettroliti Mineral-corticoidi Omeostasi idro-salina (intra ed extra-cellulare)

Ipercortisolismo (Sindrome di Cushing): manifestazioni cliniche Obesità tronculare Pletora faciale Intolleranza glucidica Astenia Ipertensione Alterazioni psicologiche Ecchimosi Irsutismo Oligo-amenorrea Impotenza Acne, seborrea Strie addominali Crolli vertebrali Iperpigmentazione

Ipercortisolismo (Sindrome di Cushing): manifestazioni cliniche

Ipercortisolismo (Sindrome di Cushing): epidemiologia Ha una frequenza di 8-10 casi per milione ed è più frequente nelle donne (20-40 aa) che negli uomini (4:1)

Ipercortisolismo (Sindrome di Cushing): classificazione ACTH dipendenti (iperplasia surrenalica bilaterale) tumori ipofisari ACTH secernenti produzione ectopica di ACTH o di CRF somministrazione di ACTH ACTH indipedenti adenoma o carcinoma surrenalico displasia nodulare primitiva autoimmune somministrazione esogena di steroidi

Ipercortisolismo (Sindrome di Cushing) ACTH dipendenti 90% adenomi ipofisari <5 mm (no sindrome da ingombro) Surreni ingranditi bilateralmente (iperplasia zone reticolare e fascicolata) Esordio clinico subdolo (2-5 aa prima del quadro conclamato) ↑ cortisolo urinario (scomparsa del ritmo circadiano del cortisolo) ↑ ACTH plasmatico

Ipercortisolismo (Sindrome di Cushing) ACTH dipendenti Diagnosi complessa: test di inibizione con desametasone esami strumentali (TC o RM della sella turcica) scintigrafia con Octreoscan utile nel sospetto di tumori ectopici Terapia: neuro-chirurgica tradizionale per via trans-sfenoidale gamma-knife (risolve nel 90% dei casi) Iposurrenalismo transitorio dopo chirurgia efficace, richiede trattamento sostitutivo

Ipercortisolismo (Sindrome di Cushing) ACTH indipendenti ↑ produzione surrenalica di cortisolo tumori (adenomi o carcinomi) iperplasia nodulare Ipercortisolismi iatrogeni Quadro clinico tipico della sindrome di Cushing ACTH plasmatico non dosabile Diagnosi: TC o RM surrenalica Terapia: chirurgica

Iposurrenalismo Primario o Malattia di Addison (distruzione delle surrenali) Secondario (deficit di ACTH) Terziario (deficit di CRF) Acuto (crisi iposurrenalica acuta) Cronico

Iposurrenalismo primario Malattia rara (120 casi per milione) Colpisce adulti (30-50 aa) Eziologia: Distruzione del surrene (TBC, autoimmune, metastasi, emorragie, istoplasmosi, emocromatosi, sarcoidosi, amilodosi) Deficit enzimatici steroidogenesi Disgenesia surrenalica Deficit recettoriali o post-recettoriali Iatrogeno (chirurgia, ketoconazolo)

Iposurrenalismo primario: sintomi clinici Deficit di glucocorticoidi Astenia Anoressia Nausea Vomito Ipotensione Ipoglicemia Melanodermia Deficit di mineralcorticoidi Disidratazione Ipotensione Iponatriemia Iperkaliemia Acidosi Deficit di androgeni Perdita di peli

Iposurrenalismo secondario Ridotta sintesi di ACTH per lesioni ipofisarie (processi espansivi o infiltrativi [tumori ipofisari o ipofisiti]) più raramente per ridotta produzione di CRF Lesioni iatrogene chirurgia radiazioni Deficit genetico ACTH: molto raro

Iposurrenalismo: diagnosi Dosaggio cortisolemia Dosaggio ACTH Dosaggio elettroliti Ab anti corteccia surrenalica Eventuale test all’ACTH

Iposurrenalismo secondario: sintomi clinici Simili a quelli della malattia di Addison Manifestazioni meno definite Assente melanodermia Produzione aldosterone è conservata Terapia: sostitutiva (idrocortisone o cortone acetato +/- fluoridrocortisone)

Feocromocitoma Tumore neuroendocrino che origina dalla midollare del surrene Secrezione di catecolamine e precursori Forma maligna nel 5-10% Cefalea, cardiopalmo, sudorazione Ipertensione arteriosa Diagnosi: dosaggio catecolamine urinarie, TC o RMN

CASO CLINICO Anamnesi Signora di 50 aa In anamnesi fibrillazione atriale in profilassi con amiodarone da 5 anni Negli ultimi 3 mesi ha eseguito 2 TAC con mdc organo iodato per un nodulo polmonare

CASO CLINICO Si reca in PS a Budrio per comparsa negli ultimi giorni di tremori agli arti, irrequietezza, sensazione di cardiopalmo, dispnea Calo ponderale di 4 Kg nell’ultimo mese Inviata dal medico curante per riscontro di elevata frequenza cardiaca

CASO CLINICO Cosa fareste per prima cosa? Ripeterei una TAC polmonare (sicuramente ha un cancro) Eseguirei ECG e dosaggio enzimi cardiaci Controllerei dosaggio TSH, FT3, FT4 Controllerei i parametri vitali con monitoraggio PA, FC, Sat O2

CASO CLINICO La paziente esegue: Che diagnosi proporreste? Rx torace: non segni di scompenso cardiaco o lesioni ECG: tachicardia sinusale Esami ematici: TSH soppresso, FT4 3 volte la norma Ab antiTPO e antiTSH negativi Eco tiroide: negativa per noduli Che diagnosi proporreste? Ipotiroidismo iatrogeno Morbo di Basedow Tiroidite subacuta Ipertiroidismo iatrogeno (amiodarone e mdc)

CASO CLINICO Anamnesi Signora di 62 aa Storia di artrite reumatoide in trattamento con cortisone da 3 aa, recentemente aumentato per riesacerbazione della malattia Diabete e ipertensione arteriosa

CASO CLINICO Negli ultimi 6 mesi incremento ponderale di 20 Kg BMI 36 Comparsa di gobba, fragilità capillare, peluria Astenia e ritenzione idrica Inviata dal Medico curante presso ambulatorio di malattie del metabolismo per programma dietetico

CASO CLINICO Cosa pensate della scelta? La paziente è nel posto sbagliato In effetti è necessaria un’accurata indagine nutrizionale E’ nel posto giusto ma forse era meglio l’endocrinologo Io avrei sospeso immediatamente il cortisone

CASO CLINICO La paziente esegue: Che diagnosi proporreste? Densitometria: osteoporosi Esami ematici: glicemia 240 mg/dL, cortisolo aumentato, ACTH ridotto, TSH normale Ecografia addome: steatosi epatica Che diagnosi proporreste? Ipersurrenalismo ACTH-indipendente Iposurrenalismo Morbo di Addison Ipotiroidismo

Altre patologie dell’Ipofisi

Diabete insipido Due forme Centrale: ridotta produzione di vasopressina da parte della neuroipofisi per distruzione dei neuroni su base idipopatica, ischemica, chirurgica, da tumore, da malattie granulomatose. Periferico: insensibilità a livello renale alla vasopressina; di solito iatrogena (litio, aminoglicosidi) o genetica.

Diabete insipido Diagnosi Poliuria: diuresi maggiore 3 L/die Osmolarità plasmatica> osmolarità urinaria Polidipsia Test dell’assetamento (diagnosi differenziale con polidipsia psicogena) RMN ipofisi Terapia con desmopressina (spray nasale) nella forma centrale Terapia con tiazidici e dieta iposodica nella forma nefrogena

Acromegalia o gigantismo L’adenoma secernente ormone della crescita è responsabile di: Gigantismo nel bambino prima della chiusura delle epifisi delle ossa lunghe Acromegalia nell’adulto E’ presente ipersecrezione patologica di GH e IGF-1 Terapia: chirurgia, radioterapia, farmaci (analoghi della somatostatina, antagonista recettore GH)

Acromegalia o gigantismo Manifestazioni cliniche Ispessimento cute Aumento dimensioni mani, piedi, mandibole, fronte Galattorrea Poliposi e neoplasie del colon Diabete Ipertensione Aumento rischio malattie cardiache

Prolattinoma Adenoma ipofisario più frequente (prevalenza 60-100 casi/milione) Oligomenorrea Galattorrea Ginecomastia e riduzione libido nell’uomo Difetti del visus e cefalea se effetto compressivo Dosaggio, prolattina, tropine ipofisarie e ormoni periferici Terapia: carbergolina, bromocriptina o chirurgia transfenoidale Escludere altre cause (farmaci psicoattivi, contraccettivi orali, gravidanza,etc.)

Gli ammalati possono guarire nonostante i farmaci o in virtù dei farmaci J. H. Gaddum 1859