GONADOTROPINE E TESTOSTERONE dalle linee guida alla pratica clinica G. MORRONE UOD Fisiopatologia della Riproduzione-PMA e ANDROLOGIA -Dipartimento Materno-Infantile Azienda Ospedaliera di Cosenza

Registro Nazionale PMA,2015 INCIDENZA PER SESSO 10% 35 % 20 % 35 % Registro Nazionale PMA,2015

EZIOPATOGENESI Idiopatica 31,7 CAUSA % Varicocele 16,6 Infezioni tratto genitale (prostatiti,epididimiti) 9,0 Endocrinopatie 8,9 Criptorchidismo 8,5 Disfunzioni sessuali 5,7 Anomalie cromosomiche 2,1 Ostruzioni Vie Seminali 1,5 Altro 5,0

DISFUNZIONE EPIDIDIMARIA DISFUNZIONE GHIANDOLE ACCESSORIE Seminologia Indicazioni diagnostiche pH elevato; Astenozoospermia; Spermatozoi agglutinati; Cellule spermatogenetiche alterate; Leucociti; Batteri FLOGOSI GENITALE Fluidificazione disomogenea; Viscosità aumentata; Materiale lipidico; Spermatozoi con coda avvolta; Markers biochimici (Zn, Ac. Citrico, Fosf. Ac. ↓ PROSTATITE Fluidificazione disomogenea; Viscosità aumentata; Astenozoospermia; Aumento forme immature; Riduzione carnitina DISFUNZIONE EPIDIDIMARIA DISFUNZIONE GHIANDOLE ACCESSORIE Poliposia; PH alcalino; cristalli;

Regolazione degli ormoni sessuali maschili La Regolazione: la liberina ipotalamica (GnRH) induce nell’ipofisi anteriore la sintesi e la secrezione degli ormoni follicolo stimolante (FSH) e luteinizzante (LH), che stimolano gli ormoni gonadici I testicoli: producono e liberano ormoni sessuali androgeni nel maschio (testosterone) che influiscono sullo sviluppo dell’apparato riproduttivo, sulla spermatogenesi (cellule di Sertoli), sulle caratteristiche sessuali secondarie (peli etc.), sulla libido e sull’aggressività 5

IPOGONADISMO MASCHILE Condizione patologica caratterizzata da: Insufficiente produzione di testosterone da parte delle cellule di Leydig con conseguente DEFICIT ANDROGENICO Ridotta o assente produzione di spermatozoi con conseguente INFERTILITÀ vn TT ≥ 350 ng/dl o 12 nmol/l vn FT ≥ 65 pg/ml o 0,25 nmol/l

L’OBIETTIVO PRIMARIO DELLA TERAPIA DEVE ESSERE IL MIGLIORAMENTO DELLA QUALITA’ DEGLI SPERMATOZOI NUMERO > MORFOLOGIA < SDI < DFI

Linee Guida EAU 2015 Ipogonadismo e Fertilità - Il testosterone esogeno riduce la produzione di testosterone endogeno per il feedback negativo sull'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. - Se l’ipogonadismo secondario coincide con problemi di fertilità, il trattamento hCG deve essere considerato, in particolare negli uomini con bassi gonadotropine. hCG stimola la produzione di testosterone delle cellule di Leydig. - La sua somministrazione deve essere limitata ai pazienti con ipogonadismo secondario, se i problemi di fertilità sono importanti. - Normali livelli serici fisiologici possono essere raggiunti con un dosaggio standard di 1,500-2,000 UI somministrato per via intramuscolare o sottocutanea due volte a settimana. Nei pazienti affetti da ipogonadismo secondario, il trattamento hCG è combinato con trattamento FSH (di solito 150 UI tre volte per via intramuscolare o sottocutanea settimanale) per indurre la spermatogenesi in pazienti con problemi di ipogonadismo e di fertilità secondarie.

Gravidanza con la partner durante il follow-up La concomitante somministrazione di hCG e Testosterone in soggetti con ipogonadismo conserva la spermatogenesi Parametri seminali pre- e post-trattamento (26 pz: hCG =1.500 UI /sett.) Media pre-t Media post-t (giorni) 0-60 60-120 120-180 180-360 >360 Volume seminale (ml) 2.9 2.7 1.8 2.5 P 0.84 0.04 0.86 0.56 0.39 Numero (milioni/ml) 35.2 22.9 20.7 32.9 35.6 30.2 0.13 0.15 0.77 0.98 0.61 Motilità totale (%) 49 46.7 42.2 49.5 58 54.2 0.68 0.51 0.93 0.08 9 dei 26 uomini hanno avuto Gravidanza con la partner durante il follow-up Hsieh et al.,J.Urol 2013

QUANDO USARE GLI ORMONI. QUALI USARE QUANDO USARE GLI ORMONI ??? QUALI USARE ??? Oligozoospermia represent the end point of different pathological conditions FSH Normal FSH Genetic causes (Karyotype, microdel Y, CFTR) Criptorchidism Testicular torsion Orchitis Testicular trauma Radiation Drugs Idiopathic CBAVD/CUAVD Acquired obstruction Low FSH Hypo hypo HyperPRL Hypothalamus-pituitary diseases Idiopathic 10

Nota AIFA 74 Determinazione 27 aprile 2010 (G.U. 17 maggio 2010, n. 113): modifica alla nota AIFA 74

Nota AIFA 74 La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province Autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni: trattamento dell’infertilità femminile: in donne di età non superiore ai 45 anni con valori di FSH, al 3° giorno del ciclo, non superiori a 30 mUl/ml trattamento dell’infertilità maschile: in maschi con ipogonadismo-ipogonadotropo con livelli di gonadotropine bassi o normali e comunque con FSH non superiore a 8 mUI/ml

Nota AIFA 74 Background L’infertilità di coppia è un problema di vaste proporzioni che coinvolge anche in Italia decine di miglialia di persone. L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima intorno al 15-20% le coppie con problemi di fertilità nel paesi industrializzati avanzati. L’infertilità di coppia è legata, nel 35% circa dei casi, al fattore femminile, nel 30% al fattore maschile; nel 20% dei casi si rilevano problemi in ambedue i partner e nel 15% dei casi l’infertilità rimane sconosciuta (infertilità inspiegata). Le alterazioni dei fenomeni fisiologici dell’ovulazione rappresentano un’importante causa di infertilità di coppia (18-25% dei casi). L’individuazione dell’ovulazione in queste donne è finalizzata ad indurre lo sviluppo follicolare e la conseguente ovulazione. Il trattamento dell’infertilità femminile con gonadotropine è pertanto consigliato nelle diverse condizioni patologiche di cicli anovulari. L’indicazione all’uso delle gonodatropine si è notevolmente ampliata negli ultimi decenni, in quanto, oltre a situazioni patologiche di infertilità, le gonadotropine vengono utilizzate anche in donne normo-ovulanti sottoposte ad iperstimolazioni ovariche controllate necessarie al ripristino della fertilità mediante tecniche di procreazione medicalmente assistita (FIVET, ICS). L’infertilità maschile ha diverse cause, spesso difficilmente diagnosticabili e soltanto in alcuni casi di alterazione della spermatogenesi (ipogonadismo ipo- o normo-gonadotropo) esiste un razionale per un intervento terapeutico efficace con gonadotropine.

Nota AIFA 74 Evidenze disponibili Le gonadotropine follicolostimolanti attualmente in uso si possono ricondurre a due grandi gruppi: - gonadotropine di origine estrattiva urinaria; - gonadotropine ricombinanti prodotte mediante transfezione della linea cellulare ovarica di criceto cinese con plasmidi contenenti le due sub unità geniche che codificano per l’FSH. Gli studi di confronto tra FSH ricombinante ed urinario sono stati oggetto di consistenti metanalisi nonché di numerosi studi farmaco-economici; tuttavia, le conclusioni in termini di evidenze certe di maggiore efficacia sono attualmente ancora contrastanti

Nota AIFA 74 Particolari avvertenze Sulla base dei dati di letteratura ed al fine di evitare l’iperstimolazione ovarica, viene suggerito di non superare il dosaggio massimo complessivo di 12.600 UI/paziente diviso in due o più cicli non superando comunque il dosaggio massimo di 6.300 UI/ciclo nella donna. Nell’infertilità maschile si suggerisce di non superare il dosaggio massimo, per singola prescrizione, di 150 UI di FSH 3 volte alla settimana per 4 mesi. Se dopo i trattamenti con tali dosi non si ottiene un risultato positivo (nel trattamento dell’infertilità), eventuali nuovi trattamenti possono comportare rischi superiori ai risultati attesi. Se effettuato con dosi improprie ed elevate, il trattamento con gonadotropine può essere responsabile: a) della cosiddetta sindrome da iperstimolazione ovarica, con passaggio di liquido nello spazio peritoneale e conseguenti ipovolemia, oliguria, emoconcentrazione, ascite massiva, eventualmente emoperitoneo, shock anche ad esito letale; b) di eventi tromboembolici in concomitanza o indipendenti dalla suddetta sindrome a carico di organi critici (cervello, polmone e delle estremità); c) di complicazioni polmonari (atelettasia, dispnea, tachipnea, sindrome della insufficienza respiratoria acuta), oltre a cisti ovariche, torsione degli annessi, forti caldane, reazioni febbrili, nausea, crampi addominali, meteorismo, gravidanze ectopiche e multiple. Nei casi di iperstimolazione ovarica sono controindicati i rapporti sessuali, per il rischio di insorgenza di gravidanze plurime. Nell’uomo, la somministrazione di gonadotropine provoca ginecomastia, dolore al seno, mastite, nausea, anormalità delle frazioni lipoproteiche, aumento nel sangue degli enzimi epatici, eritrocitosi.

Effetti su virilizzazione, volume testicolare e spermatogenesi del trattamento con gonadotropine o testosterone in soggetti con ipogonadismo ipogonadotropo (84 Pz.) Trattamento ormonale Miglioramento della virilizzazione Volume testicolare Spermatogenesi Significativo Parziale ≥ 10 ml 3-9 ml Nessun aumento Presente nel seme Assente nel seme Nessun seme hCG 38 46 13 29 42 34 18 32 hCG/hMG 61 23 33 48 8 Testosterone _ 84 52 Yang et al.,Int.Urol Nephrol 2012

Azoospermia in Soggetti con IPO-IPO Non differenze tra risultati con FACTORS AFFECTING SPERMATOGENESIS UPON GONADOTROPIN-REPLACEMENT THERAPY: A META-ANALYTIC STUDY Rastrelli G., Corona G. et M Maggi - 2014 Azoospermia in Soggetti con IPO-IPO Non differenze tra risultati con FSHr e FSHhp 44 studi 16 studi 5.920.000 Conc./ml 4.270.000 Maggiori successi: - bassi livelli di FSH/LH - associazione HCG/FSH

% DI GRAVIDANZA DOPO 12 MESI DI TERAPIA A. Garolla, Selice R., Engl B., Bertoldo A., Menegazzo M., Finos L., Lenzi A., Foresta C., Luglio 2014 spermatid concentrations: <0.01 x 10(6)/ml : partial obstruction 0.01 - 0.3 x 10(6)/ml : hypospermatogenesis >0.3 × 10(6)/ml : maturative disturbance 44,6% % DI GRAVIDANZA 22% DOPO 12 MESI DI TERAPIA

L’ipogonadismo: la terapia Induzione dei caratteri sessuali secondari Testosterone 50-100 mg/mese Testosterone enantato Induzione della spermatogenesi Gonadotropine HCG 4000 U/settimana + FSH 225/450 U/settimana Mantenimento della funzione sessuale Testosterone enantato im 250 mg/15 gg Testosterone undecanoato x 0s 80-100 mg/die

Grazie