La chetoacidosi diabetica (DKA)                                                                                                                                                                                                                                       Giusi Salzano MD PhD Dipartimento di Scienze Pediatriche Mediche e Chirurgiche Messina, 20 ottobre 2011

La diagnosi di Diabete “ Il diabete mellito è una diagnosi facile, se la si ha in mente” (Oman Craig)

DM1 all’esordio : segni e sintomi PPPD (Poliuria, Polidipsia, Polifagia, Dimagrimento) Dolori addominali Alito acetonico Dispnea, respiro di Kussmaul Vomito incoercibile Vulvovaginiti, balanopostiti Enuresi secondaria Convulsioni - “stato settico” Letargia, irritabilità, stato stuporoso, coma

Le domande da fare ai genitori Si sveglia di notte per bere e per urinare? Recentemente avete notato un aumento dell’appetito? Il pannolone è più pesante? Avete notato se è più stanco, apatico, svogliato? Ha perso peso?

? Segni e sintomi caratteristici Rapida diagnosi Tempestivo trattamento ? Perché si arriva alla diagnosi in chetoacidosi grave

difficoltà oggettiva a riconoscere i sintomi (età del paziente) bambini molto piccoli adolescenti genitori sottovalutano i sintomi pediatra sottovaluta i sintomi erronea interpretazione dei sintomi dei risultati pediatra ha il sospetto e richiede accertamenti tempi del genitore tempi del laboratorio tempi del pediatra

Difficoltà oggettiva a riconoscere i sintomi (età del paziente) Bambini molto piccoli Arresto della crescita Irrequietezza Pianto (fame per sete) Pannolone molto pesante Astenia nel poppare Respiro di Kussmaul Stato soporoso ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Eruzione dei denti Disturbi emotivi Nascita del fratellino Asilo nido

Difficoltà oggettiva a riconoscere i sintomi (età del paziente) Adolescenti Indipendenza Pudore nel riferire i sintomi Segretezza Disturbi emotivi insuccessi Sovraffaticamento Stanchezza Infezioni nella sfera genitale

genitori sottovalutano i sintomi pediatra sottovaluta i sintomi MOLTI LUOGHI COMUNI: Il diabete è “relativamente” raro in età pediatrica Il diabete è associato alle persone adulte e anziane Metto a dieta il bambino e poi si vede Rivediamolo fra una settimana Avrà “un pò” di diabete Ha mangiato troppi dolci per le feste Meno male che la dieta ha funzionato

cattiva interpretazione dei sintomi Iperventilazione o difficoltà respiratoria attribuita ad asma o bp Dolore addominale attribuito ad appendicite o altri problemi Vomito attribuito a gastrite o gastroenterite Enuresi o poliuria attribuita a infezione delle vie urinarie Perdita di peso in bambini obesi “Beve” perché ……. è caldo…… “Beve” perché …… mette i denti… “Beve” perché ……. ha preso il vizio.. “Urina molto” perché…. beve molto dei risultati Lettura telefonica al pediatra (…..diffidare )

DOVE POSSIAMO INTERVENIRE pediatra ha il sospetto e richiede accertamenti tempi del genitore Se la prende comoda e passa un giorno o due tempi del laboratorio Torni fra …… giorni per la risposta tempi del genitore Ritira il referto e non va subito dal pediatra tempi del pediatra Non è giorno di ambulatorio, è appena uscito Richiede ulteriori accertamenti ? DOVE POSSIAMO INTERVENIRE

Importanza della diagnosi precoce “ meglio la sera prima, che la mattina dopo ” Marco Evi Martinucci educazione sanitaria alla popolazione riconoscere i primi sintomi tenere “sott’occhio” i soggetti a rischio

autoanticorpi Evento scatenante Evento precipitante

IPERGLICEMIA: DAL PROCESSO METABOLICO AL SINTOMO CLINICO Processo metabolico Conseguenze Segni e Sintomi Disidratazione Ridotta utilizzazione GLU: Glicosuria Poliuria iperglicemia Enuresi Sete Nicturia Polidipsia Riduzione delle calorie Stato Fame Polifagia disponibili catabolico Perdita di peso Letargia e stato di Aumento della utilizzazione affaticamento delle proteine per produrre energia Chetonemia dolori addominali vomito Aumento dell’utilizzazione Chetonuria degli acidi grassi Acidosi metabolica Iperventilazione Ridotta utilizzazione O2 SNC Coma

Chetoacidosi diabetica (diabetic ketoacidosis  DKA) E’ il risultato di un deficit assoluto o relativo di insulina e dell’effetto combinato di aumentati livelli di ormoni della controregolazione: catecolamine, glucagone, cortisolo e GH Ciò determina uno stato catabolico accelerato con aumentata produzione di glucosio da parte del fegato e del rene (glicogenolisi e gluconeogenesi) , diminuita utilizzazione periferica del glucosio con iperglicemia ed iperosmolarità, aumentata lipolisi e chetogenesi, con conseguente chetonemia ed acidosi metabolica

CARENZA DI INSULINA Aumento glicogenolisi Blocco lipogenesi Gluconeogenesi (da piruvato, lattato e trigliceridi) Chetogenesi Mancata captazione di glucosio Aumento ossidazione ac grassi con chetogenesi Avvio glicogenolisi Avvio proteolisi (che favorisce la gluconeogenesi) Mancata captazione di glucosio e trigliceridi Avvio lipolisi con rilascio di ac grassi che contribuiscono alla chetogenesi

FISIOPATOLOGIA CAD INSULITE disidratazione insulina glucagone cortisolo catecolamine GH lipolisi proteolisi ketogenesi KETOACIDOSI GLUCONEOGENESI GLICOGENOLISI utilizzazione periferica GLU IPERGLICEMIA glicosuria diuresi osmotica perdite di H2O e elettroliti disidratazione IPEROSMOLARITA’ riduzione filtrato glomerulare disidratazione

Chetoacidosi Diabetica Patogenesi dei Sintomi e Segni Poliuria e polidipsia: diuresi osmotica Ipotensione, tachicardia: disidratazione e acidosi Iperventilazione: acidosi Nausea e vomito: chetoacidosi Turbe della coscienza: iperosmolarità Gastroparesi, dolori addominali, crampi: ipopotassiemia e acidosi

DEFINIZIONE DKA Glicemia >200 mg/dl CLASSIFICAZIONE DKA Acidosi metabolica: PH<7,3 HCO3 < 15 mmol/L Chetonemia >2 mmol/L e/o chetonuria CLASSIFICAZIONE DKA Lieve: PH < 7,3 NaHCO3 <15 mmol/L Moderata: PH < 7,2 NaHCO3 < 10 mmol/L Grave: PH < 7,1 NaHCO3 < 5 mmol/L ISPAD Pediatr Diabetes 2009: 10; 118-33

Frequenza DKA In Italia i dati oscillano fra il 15 e il 30% degli esordi di diabete tipo 1. L’esordio in chetoacidosi è più frequente nei piccoli (età < 4 anni), presso famiglie con condizioni socioeconomiche basse o con dinamiche familiari disturbate e nei soggetti con alterazioni psichiatriche Chetoacidosi ricorrente: omissione di insulina disturbi del comportamento alimentare malattie intercorrenti cattivo uso del microinfusore

Manifestazioni cliniche Disidratazione (intra ed extracellulare) Alito acetonemico Polipnea/kussmaul Nausea, vomito, dolore addominale Progressivo obnubilamento del sensorio fino al coma Temperatura corporea normale (febbre solo in caso di infezione) Leucocitosi neutrofila (l’acidosi attira i leucociti) Aumento VES (iperglicemia) Trombofilia GRAVITA’ DISIDRATAZIONE: Perdite pari al 3%: turgore ridotto pelle Perdite pari al 5%: mucose secche Perdite pari al 10%: occhi incavati e ritardato ritorno capillare Perdite > 10%: polso debole shock

Trattamento DKA Reidratazione Stabilizzazione funzione cardiorespiratoria Blocco chetogenesi Riduzione iperglicemia Correzione alterazioni elettrolitiche

Obiettivi della corretta terapia reidratante Ripristino liquidi persi Riduzione rischio di edema cerebrale Recupero funzione recettori insulinici Ripristino depositi di glucosio Apporto calorico sufficiente DURATA REIDRATAZIONE Almeno 36 ore Anche 48-72 ore per disidratazione > 15%

TERAPIA DKA

1. IDRATAZIONE (Ia via) N.B. è essenziale un attento monitoraggio di tutti i fluidi somministrati (con attenzione anche a quelli somministrati precedentemente al ricovero e durante il tragitto verso l’Ospedale) PRIME 2 ORE: Soluzione fisiologica 0.9%: 5-10 ml/Kg/h se SHOCK: soluzione fisiologica 0.9% 20 ml/Kg in 30 minuti da ripetere se necessario SUCCESSIVE 22 ORE: Soluzione fisiologica 0.9%: 3-6 aa (14-21 kg) 2220 ml x sup.corporea/22 ore 7-9 aa (22-29 kg) 1800 ml x sup corporea/22 ore 10-15 aa (30-35 kg) 1500 ml x sup. corporea/22 ore Aggiungere KCl 0.1-0.2 mEq/kg/ora (fiale 20 mEq= 10 ml KCl) NB: la quantità totale (in ml) di KCl deve essere suddivisa nei flaconi di soluzione fisiologica infusi nel corso delle 22 ore NON SUPERARE LA QUANTITA’ DI 50 ml/Kg DI FLUIDI NELLE PRIME 4 ORE DI TERAPIA (4 l/m2/die in totale)

2. INSULINA (IIa via – dopo le prime 2 ore) DOSE: 0.1 UI/Kg/h – VIA DI SOMMINISTRAZIONE: ev. Come allestire una soluzione contenente insulina rapida da infondere alla velocità di 0.1 UI/Kg/h In un flacone contenente 250 ml di soluzione fisiologica immettere 1 U/kg di insulina rapida: capovolgere più volte il flacone e far defluire 100 ml della soluzione in modo da saturare con l’insulina della soluzione le pareti del flacone e del deflussore. La soluzione così allestita avrà una concentrazione d’insulina tale che per la velocità d’infusione di 25 cc/h, verranno infuse al paziente 0.1 U/kg/h d’insulina. 25 cc/h = 0.1 U/Kg/h 18 cc/h = 0.075 U/kg/h 12 cc/h = 0.5 U/Kg/h 6 cc/h = 0.025 U/kg/h

SE GLICEMIA < 250-300 mg/dl: aggiugere glucosata al 10% alla dose di 1 ml/Kg/h fino alla scomparsa dei corpi chetonici (mantenere glicemia tra 150 e 250 mg/dl) In alcune circostanze si può considerare l’opportunità di ridurre la velocità di infusione dell’insulina (non al di sotto di 0.05 UI/Kg/h), ma i criteri non sono stati definiti. se la glicemia continua ad aumentare o l’equilibrio acido-base non migliora dopo 4-6 ore, rivalutare il paziente (possibile sepsi, errori nella terapia insulinica, soluzione troppo diluita, ecc.)

Obiettivi terapia insulinica Riduzione lenta glicemia Blocco lipolisi Azzeramento chetogenesi Ripristino pompa NA/K NON è raccomandato un bolo iniziale di insulina Il trattamento insulinico non si dovrebbe iniziare finchè non si è risolto lo shock onde evitare improvvisi flussi di K dentro la cellula con pericolose aritmie cardiache

Monitoraggio All’ingresso: peso, emogasanalisi, glicemia e chetonemia capillari, elettroliti, ECG (emocromo con HbA1c e routine) Glicemia: ogni ora Chetonemia: ogni 2-3 ore fino a negativizzazione (2-3 valori < 0,2 mmol/l) Emogasanalisi: ogni 6 ore fino a normalizzazione Elettroliti: ogni 6-8 ore e in base alle necessità Monitoraggio frequente di FR, FC e Part (cardiomonitor?) Il bambino non può bere né mangiare fino a risoluzione della chetosi

Utilità chetonemia capillare Correlazione lineare fra PH e chetonemia PH < 7,3 3βidrossibutirrato 4,39±1,53 PH > 7,3 3βidrossibutirrato 2,45±1,77 (Pediatr Diabetes 2006 Aug; 7(4): 223-8) Chetonemia 0,6-2 mmol/l DKA lieve PH<7,3 Chetonemia 2-4 mmol/l DKA moderata PH<7,2 Chetonemia >4 mmol/l DKA grave PH<7,1

Complicanze trattamento DKA Edema cerebrale Incidenza 0,46-0,87% dei casi di DKA Mortalità 21-24% Manifestazione precoce (6-7 ore dall’esordio) ma possibile anche a distanza di 20-25 ore Sintomi iniziali: Cefalea Vomito Irritabilità, agitazione Alterazioni sensorio Incontinenza Aumento Part Riduzione Na

Sintomi edema cerebrale

Fattori di rischio per l’edema cerebrale Grave acidosi Età < 5 anni Osmolarità > 320 mOsm/l Decremento Na durante la reidratazione Velocità sostenute di reidratazione (>3l/mq/die) Uso di bicarbonati

RMN a paziente stabilizzato Terapia edema cerebrale EMERGENZA ASSOLUTA MANNITOLO 1g/kg e.v. in 20 minuti Dimezzare velocità idratazione Sollevare la testa dal letto Eventuale intubazione RMN a paziente stabilizzato

Bicarbonati Perché evitarli: Inutilità dimostrata da studi clinici Aumento da 4 a 10 volte del rischio di edema cerebrale L’ISPAD ci consiglia l’eventuale uso di bicarbonati in PH < 6,9 HCO3 < 5 mEq/l Shock grave con deficit contrattilità miocardica dose 1 ml/kg (1-2mmol/kg) in 2-3ore

TUTTI I CASI DI DKA RICORRENTE SONO PREVENIBILI Chetoacidosi (DKA) ricorrente Prevenzione della DKA in soggetti con DMT1 già diagnosticato TUTTI I CASI DI DKA RICORRENTE SONO PREVENIBILI ISPAD GUIDELINES 2009

Ragazze in età peripuberale e adolescenziale Il rischio di DKA in soggetti con DMT1 è compreso tra l’1 e il 10% per paziente/anno (A,C). Il rischio è aumentato in: Pazienti con cattivo controllo metabolico e con precedenti episodi di DKA Ragazze in età peripuberale e adolescenziale Pazienti con disturbi psichiatrici, compresi gli “eating disorders” Pazienti con condizioni familiari di degrado Pazienti che omettono l’insulina (C) Pazienti con microinfusore (C)

DKA ricorrente L’omissione di insulina (inavvertita o francamente deliberata) ne è la causa principale (Livelli di evidenza C, A) La più frequente causa di DKA in terapia con microinfusore è la mancata esecuzione di boli insulinici extra tramite micro oppure mediante altri dispositivi (penne, siringhe) quando l’iperglicemia si associa ad iperchetonemia e chetonuria (Livello di evidenza E)

DKA: mortalità e morbilità Mortalità bassa ma tuttora presente anche in Centri di elevata esperienza. I dati di incidenza riferiscono lo 0,15-0,31% (maggiore nei paesi in via di sviluppo). Cause: edema cerebrale ipo-iperkaliemia sepsi, trombosi, Sequele tardive: ipopituitarismo diabete insipido

autoanticorpi Evento scatenante Evento precipitante

Interventi per ridurre la frequenza di DKA Diagnosi precoce!!! Corrette e reiterate campagne d’informazione che coinvolgano i pediatri di famiglia ma anche farmacie ed istituzioni scolastiche