LA REMISSIONE IN REUMATOLOGIA E LA SUA GESTIONE GIUSEPPE ZACCARI ASL ROMA C OSPEDALE CTO A. ALESINI DIRIGENTE U.O.C. REUMATOLOGIA UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI ROMA “ TOR VERGATA ” DOCENTE DI “ REUMATOLOGIA ” e “ IMMUNOLOGIA ”

La REMISSIONE DELLE MALATTIE REUMATICHE CRONICHE A PATOGENESI IMMUNO – FLOGISTICA RAPPRESENTA IL “ GOAL ”, ATTUALMENTE, DELLA TERAPIA REUMATOLOGICA . E IMPORTANTE E’ IL SUO MANTENIMENTO NATURALMENTE LA “ GUERRA ” SARA’ DEFINITIVAMENTE VINTA SOLO QUANDO LA SCIENZA MEDICA RIUSCIRA’ A PREVENIRE L’ INSORGENZA DI QUESTE MALATTIE oppure, se questo non è possibile “ GUARIRE ” QUESTE MALATTIE, uNA VOLTA CHE ESSE SI SONO MANIFESTATE MA QUESTI OBIETTIVI ANCORA NON SONO ATTUALI

ARTRITE REUMATOIDE

Ann Rheum Dis 2010 69: 964-975

EULAR 2010 E ACR 2012 TERAPIA ARTRITE REUMATOIDE The treatment target is CLINICAL REMISSION or if remission is unlikely to be achievable, at least LOW DISEASE ACTIVITY

Nuovi Criteri di Remissione ACR / EULAR per l’ARTRITE REUMATOIDE

NUOVI CRITERI DI REMISSIONE ACR / EULAR 2011 PER L’AR I nuovi criteri si basano sulla soddisfazione dei punti della Definizione “Boolean Based” o della Definizione “Index Based” when scores on the tender joint count, swollen joint count, CRP (in mg/dl), and patient global assessment (0 – 10 scale) are all ≤ 1 or (2) when the score on the Simplified Disease Activity Index Score is ≤ 3.3 Ann Rheum Dis 2011;70:404–413. doi:10.1136/ard.2011.149765

ACR 2012

ACR RECOMMENDATIONS: EARLY AGGRESSIVE TREATMENT OF RA “ Successful treatment to limit joint and functional loss requires early diagnosis and timely initiation of disease modifying agents ” THE GOAL OF TREATMENT IS TO ARREST THE DISEASE AND ACHIEVE REMISSION.”1 American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines Disease onset Early Established End Stage The ACR recommends early and aggressive therapy of RA. Radiological changes are evident in 50% to 70% of patients with RA within 2 years of disease onset. Unchecked, this rate of progression can continue at a constant rate as the disease progresses. However, pharmacologic resetting of the rate of progression can occur within the first 2 years of disease onset, which is the therapeutic “window of opportunity.” As noted on the slide, the ACR concludes that: “Successful treatment to limit joint damage and functional loss requires early diagnosis and timely initiation of disease modifying agents. The goal of treatment is to arrest the disease and achieve remission.” Critical window of opportunity 50% to 70% of patients have radiographic damage within the first 2 years of disease onset2,3 1. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2002;46:328-346. 2. van der Heijde DM. Br J Rheumatol.1995:34(suppl 2):74-78. 3. Sundy JS, St Clair EW. J Musculoskel Med. 2002;19:395-403.

Ann Rheum Dis 2013;72:858-862 VERY EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS ( VERA ): LESS THAN 12 WEEKS SYMPTON DURATION AT THE TIME OF FIRST TREATMENT

1. SOLO 1 DMARD ( + / - CORTISONICO SHORT - TERM ) EULAR 2010 TERAPIA ARTRITE REUMATOIDE TARGET : OTTENIMENTO REMISSIONE O BASSA ATTIVITA’ DI MALATTIA E SUO MANTENIMENTO 1. SOLO 1 DMARD ( + / - CORTISONICO SHORT - TERM ) SE NON TARGET, CON O SENZA UNO O PIU’ INDICI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI ( IPS ) : ALTI TITOLI DI : FR E/O ANTI-CCP DAS 28 : ELEVATA ATTIVITA’ DI MALATTIA PRECOCI DANNI ANATOMICI : EROSIONI 2. SENZA IPS ASSOCIAZIONE DI 2 O 3 DMARDs CON IPS DMARDs + BIOLOGICO ANTI -TNF alfa SE NON TARGET: 3. DMARD + “ SWITCH ” AD ALTRO BIOLOGICO ANTI -TNF alfa SE NON TARGET : 4. DMARD + CAMBIO CLASSE FARMACO BIOLOGICO : ABATACEPT ( + DMARD ) RITUXIMAB ( + DMARD ) TOCILIZUMAB (+/- DMARD )

ACR 2012 TERAPIA ARTRITE REUMATOIDE

E’ POSSIBILE RIDURRE O SOSPENDERE LA TERAPIA AI PAZIENTI CON AR IN REMISSIONE O CON LOW DISEASE ACTIVITY ?

SPONDILOENTESOARTRITI

SPONDILOENTESOARTRITI DEFINIZIONE REUMATISMI INFIAMMATORI CRONICI PATOGENESI IMMUNOLOGICA – AUTOIMMUNITARIA INGRAVESCENTI NEL TEMPO , AD EVOLUZIONE INVALIDANTE , POSSONO COLPIRE SIA I BAMBINI CHE GLI ADULTI PREDISPOSIZIONE GENETICA ( HLA CLASSE I : B27, ALTRI ) + FATTORI SCATENANTI ( STRESS PSICHICI, STESS FISICI, INFEZIONI )

SPONDILOENTESOARTRITI TESSUTI “ BERSAGLIO ” HANNO COME TESSUTI – BERSAGLIO tessuti diversi da quelli dell’ Artrite Reumatoide : LE ENTESI ( punto di inserzione sull’osso di tendini, legamenti, capsule ): Tendine D’ Achille, Fascia Plantare, Cuffia Dei Rotatori , Tendini Ischiatici, Tendini Trocanterici, Tendini Rotulei, Epicondilo Omerale, Epitroclea LA CARTILAGINE FIBROIALINA ( che si trova nelle Articolazioni Sinartrodiali Semimobili ) LE SINFISI L’ OSSO SUBCONDRALE O PERIARTICOLARE LE CAPSULE ARTICOLARI LE GUAINE TENDINEE ( TE NDINI FLESSORI DITA DELLE MANI E PALMO DELLE MANI ) IL PERIOSTIO PARAARTICOLARE LE ARTICOLAZIONI PRINCIPALMENTE COINVOLTE SONO: LE SINCONDROSI SACRO - ILIACHE LE STERNO - CLAVEARI LE ACROMIO - CLAVEARI LE COSTO - STERNALI LE SINFISI INTERVERTEBRALI LA SINFISI PUBICA L’ ARTICOLAZIONE MANUBRIO - STERNALE LE ARTICOLAZIONI COSTO - VERTEBRALI LE ARTICOLAZIONI INTERAPOFISARIE VERTEBRALI LE ARTICOLAZIONI IFD DELLE DITA DELLE MANI LE ARTICOLAZIONI DIARTRODIALI PERIFERICHE SOPRATTUTTO DEGLI ARTI INFERIORI POSSONO ESSERE INTERESSATI ANCHE ORGANI EXTRAARTICOLARI: CUTE ( PSORIASI ), MUCOSE ( MACULE, EROSIONI, ULCERE ), OCCHI ( UVEITE ANTERIORE, CONGIUNTIVITE ), INTESTINO ( MICI ), CUORE ( RADICE AORTICA E SETTO MEMBRANOSO ATRIO-VENTRICOLARE dove passa il Fascio di His), POLMONI

SPA CLASSIFICAZIONE

EPIDEMIOLOGIA DELLE SPONDILOENTESOARTRITI PRIMA DEL 2010 LA STIMA DELLE SpA ERA SOLO DELLO 0,5 % CIRCA !

Prevalenza delle SpA totali = 1,83% Quadro epidemiologico di AR e Spondiloartriti 2010 Prevalenza di SA e Spondiloartriti vs AR negli USA 1,31 0,52 0,6 % Prevalenza delle SpA totali = 1,83% vs AR = 0,6% Helmick CG et al. Arthritis Rheum 2008 Le SpA risultano essere TRE VOLTE di più della AR! M. Ehrenfeld / Autoimmunity Reviews 9 (2010) A325–A329

PREVALENZA SPONDILOENTESOARTRITI GERMANIA ( REUMATOLOGI DI BERLINO ) 1.9 % ALASKA 2.5 % Tra le spondiloartriti le forme più frequenti sono la spondilite anchilosante e la spondiloartrite indifferenziata, mentre altre forme sono rappresentate dall’artrite reattiva, dalla spondiloartrite psoriasica, dalla spondiloartrite in corso di IBD , e dalla spondilite anchilosante giovanile.

EPIDEMIOLOGIA DELLE SPONDILOENTESOARTRITI GIUSEPPE ZACCARI ASL ROMA C OSPEDALE S. EUGENIO DIRIGENTE MEDICO UOC REUMATOLOGIA UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI ROMA “ TOR VERGATA ” DOCENTE DI “ REUMATOLOGIA” E DI “ IMMUNOLOGIA”

IL TRIPLO DELL’ ARTRITE REUMATOIDE ! METANALISI PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE INTERNAZIONALI MULTIDISCIPLINARI ( REUMATOLOGIA, DERMATOLOGIA, GASTRONTEROLOGIA ) + MIA ESPERIENZA PERSONALE : PREVALENZA SpA MOLTO PIU’ ALTA DELLO 0,5 % STIMATA SPONDILITE ANCHILOSANTE CIRCA 0.4% SpA PSORIASICA CIRCA 1% SpA ENTEROPATICHE CIRCA 0.07% SpA REATTIVE ? ( PROBABILMENTE CIRCA 0.1% ) PREVALENZA TOTALE STIMATA CIRCA 1.5% + SpA INDIFFERENZIATE ( PROBABILMENTE CIRCA UN TERZO DI TUTTE LE SpA ) = CIRCA 0,7% PREVALENZA SpA CIRCA 2.2 % IL TRIPLO DELL’ ARTRITE REUMATOIDE !

QUADRI CLINICI SPONDILOENTESOARTRITI SPONDILOENTESOARTRITI ASSIALI A PREDOMINANTE QUADRO CLINICO ASSIALE : SACROILEITE, SINFISITE PUBICA, SPONDILITE SPONDILOENTESOARTRITI PERIFERICHE A PREDOMINANTE QUADRO CLINICO PERIFERICO : ENTESITI, T ENOSINOVITI, ARTRITI DEGLI ARTI INFERIORI E/O SUPERIORI CON CARATTERISTICA DI INTERESSAMENTO SPESSO ASIMMETRICO, DATTILITI –”DITO A SALSICCIOTTO” QUADRI MISTI ASSIALI + PERIFERICI Tra le spondiloartriti le forme più frequenti sono la spondilite anchilosante e la spondiloartrite indifferenziata, mentre altre forme sono rappresentate dall’artrite reattiva, dalla spondiloartrite psoriasica, dalla spondiloartrite in corso di IBD , e dalla spondilite anchilosante giovanile.

SPONDILOARTRITI ASSIALI NECESSITÀ DI NUOVI CRITERI CLASSIFICATIVI ( E DIAGNOSTICI ) PER UNA DIAGNOSI PRECOCE , NELLO STADIO PRE-RADIOGRAFICO, PER UNA TERAPIA PRECOCE E POSSIBILITA‘ DI INDUZIONE DELLA REMISSIONE STADIO PRE-RADIOGRAFICO Stadio con evidenza radiografica Criteri di New York modificati (1984) dolore lombare dolore lombare DOLORE LOMBARE Sacroileite radiologica Sindesmofiti Tempo (anni) Rudwaleit M et al. Arthritis Rheum. 2005 52(4):1000-8.

LO STADIO RADIOGRAFICO E’ INCOMPATIBILE CON LA REMISSIONE LA REMISSIONE È PIÙ FACILMENTE OTTENIBILE SE SI TRATTANO I PAZIENTI NELLE PRIME FASI DI MALATTIA NELLO STADIO PRE - RADIOGRAFICO PRE-RADIOGRAFICO Stadio Durata malattia (anni)

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE ASAS per le SPA ASSIALI

RUDWALEIT ET AL., ANN RHEUM DIS 2009;68:777-783

Sieper J, Van der Heijde D. Arthritis Rheum 2013;65(3):543-551 DIAGNOSI PRECOCE I nuovi criteri ASAS permettono nei pazienti con SpA assiale una diagnosi più tempestiva, prima dello sviluppo delle alterazioni croniche visibili alla RX tradizionale Sieper J, Van der Heijde D. Arthritis Rheum 2013;65(3):543-551

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE ASAS per le SPA PERIFERICHE Lower limb = Arti inferiori *Peripheral arthritis: usually predominantly lower limb and / or asymmetric arthritis Sensitivity = 77.8 % Specificity 82.2% n= 266 Ann Rheum Dis 2011;70:25–31. doi:10.1136/ard.2010.133645 29

DEFINIZIONE di REMISSIONE SpA assiale DEFINIZIONE di REMISSIONE

TIPI DI REMISSIONE POSSIBILI NELLA SPA ASSIALE 1) Remissione clinica 2) Assenza di flogosi oggettivabile ( PCR elevata e / o lesioni attive alla RM ) 3) Remissione della funzione fisica 4) Prevenzione del danno strutturale 5) Remissione delle manifestazioni extra - articolari associate ( uveite, psoriasi o IBD ) Ann Rheum Dis 2012;71(SII):i93-i95

REMISSIONE CLINICA Indici clinimetrici

ASDAS ( Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score ) remissione clinica definita da ASDAS <1.3 [ASDAS inactive disease]

REMISSIONE ASSENZA DI INDICI DI FLOGOSI 2) assenza di flogosi oggettivabile: PCR elevata e / o Lesioni attive alla RM Ann Rheum Dis 2012;71(SII):i93-i95

Ruolo della PCR PCR aumentata solo nel 60% circa dei pazienti con SA attiva; correlazione tra aumento della PCR e migliore risposta all’anti- TNF e della progressione RX; normalizzare la PCR costituisce un’importante outcome measure di risposta alla terapia; dopo terapia con FANS e soprattutto anti-TNF si assiste a normalizzazione della PCR; la PCR è inserita nel calcolo dell’ASDAS Ann Rheum Dis 2012;71(SII):i93-i95

Ruolo della RM La sequenza esatta tra flogosi ossea attiva e danno osseo strutturale è ancora oggetto di dibattito; crescenti evidenze mostrano come le lesioni attive in RM predicano lo sviluppo del successivo danno strutturale; esiste, tuttavia, una discrepanza tra sintomi clinici e lesioni RM → miglioramento clinico non sempre correla con il miglioramento delle lesioni RM; la risoluzione completa (remissione) della flogosi evidenziabile alla RM) dovrebbe essere un ulteriore importante outcome nei RCT Ann Rheum Dis 2012;71(SII):i93-i95

REMISSIONE FUNZIONE FISICA 3) Remissione della “ FUNCTIO LAESA ” Ann Rheum Dis 2012;71(SII):i93-i95

Funzionalità fisica La disabilità dipende sia dall’attività di malattia che dallo stato di progressione del danno strutturale; raggiungere una normale funzionalità è probabilmente l’obiettivo più ambizioso della strategia terapeutica, ma è molto più realistico nella malattia di recente insorgenza; il raggiungimento della normale funzionalità fisica è misurato con il BASFI, che è parte dei criteri di remissione ASAS. Ann Rheum Dis 2012;71(SII):i93-i95

REMISSIONE DANNO STRUTTURALE 4) prevenzione del danno strutturale Ann Rheum Dis 2012;71(SII):i93-i95

Danno strutturale any treatment before the occurrence of structural damage would be optimal. Structural damage in AS can be split into erosions and new bone formation Interestingly, treatment of patients with AS with daily NSAIDs over 2 years seems to reduce new bone formation in the spine, maybe because osteoblast function is under the infl uence of prostaglandins. Future trials should attempt to answer 2 questions: (1) Can new bone formation be prevented if patients are treated early with TNF blockers? (2) Can combination therapy of TNF blockers with NSAIDs stop RX progression Ann Rheum Dis 2012;71(SII):i93-i95

REMISSIONE MANIFESTAZIONI EXTRA-ARTICOLARI ASSOCIATE 5) remissione delle manifestazioni extra-articolari associate (uveite, psoriasi o IBD) Ann Rheum Dis 2012;71(SII):i93-i95

MANIFESTAZIONI EXTRA-ARTICOLARI IN CORSO DI SA

MANIFESTAZIONI EXTRA-ARTICOLARI ( EAMs ) “ Overall, it is important to realize that in patients with SpA, EAMs frequently occur and should be taken into account in the choice of treatment.” Van der Horst-Bruinsma IE, Nurmohamed MT. Ther Adv Musculoskel Dis 2012;4(6):413–22

CONCLUSIONI tra gli strumenti per valutare la remissione clinica nelle SpA assiali, l’ ASDAS inactive disease sembra essere il migliore; l’esatto ruolo dell’imaging (RM ed RX) nella definizione della remissione deve essere ancora definito, ma potrebbe giocare un ruolo sempre più rilevante in futuro; la remissione clinica, e probabilmente anche quella radiologica, potrebbero essere raggiunte in maniera più efficace se i pazienti fossero trattati precocemente; recuperare una normale funzionalità è un obiettivo importante della terapia perchè può essere raggiunto solo nei casi di remissione clinica e se il danno strutturale è stato scongiurato; le manifestazioni extra-articolari si persentano spesso in corso di SpA e dovrebbero orientare le scelte terapeutiche. Ann Rheum Dis 2012;71(SII):i93-i95

TREATMENT RECOMMENDATION FOR NEW GRAPPA TREATMENT RECOMMENDATION FOR PSORIATIC ARTHRITIS

GRAPPA TREATMENT RECOMMENDATION FOR PsoA Peripheral Arthritis Skin & Nail disease Axial disease Dactylitis Enthesitis NSAIDs •IA steroids •DMARDs (MTX, CsA, SSZ, LEF), •Biologics (anti-TNF) Topicals •PUVA/UVB •DMARDs (MTX, CsA, SSZ, LEF), •Biologics (anti-TNF) NSAIDs •PT •Biologics (anti-TNF) NSAIDs •Steroid Injection •Biologics (anti-TNF) NSAIDs •Steroid Injection •Biologics (anti-TNF) Reassess response to Therapy and Toxicity

E’ POSSIBILE RIDURRE O SOSPENDERE LA TERAPIA AI PAZIENTI CON SpA ASSIALE O CON PsA IN REMISSIONE O CON LOW DISEASE ACTIVITY ?

Treat To Target in SpA Pubblicazione giugno 2013 Simposio EULAR 2013

Razionale: la necessità di un T2T nelle SpA Treatment targets in chronic diseases ‒ diabetes, hypertension1–6 T2T successfully implemented in RA7 (2010) Task force (physicians and patients)8 . Aim Define the treatment target for SpA Develop recommendations to achieve the treatment target via T2T strategy Many chronic disease areas such as diabetes and cardiology have adopted the targeted disease control concepts. As Josef pointed out in his presentation such a concept has previously been developed and now proven successful in RA. Much less information on the value of defined therapeutic targets in PsA or AS is available. This has led to the T2T SpA task force. Click 1. Warram JH, et al. N Engl J Med 1995;332:1305–06; 2. Conroy RM, et al. Eur Heart J 2003;24:987–1003; 3. Egan BM, et al. Arch Intern Med 2003;16:681–87; 4. Rachmani R, et al. Am Soc Nephrol 2005;16(Suppl. 1):S22–6; 5. JAMA 1970;213:1143–52; 6. N Engl J Med 1993;329:977—86; 7. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:631–37; 8. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis [E-pub 8 June 2013] doi:10.1136/annrheumdis-2013-203419 58

da una situazione accettabile ABBIAMO VISTO COME SIA IMPORTANTE PER NOI REUMATOLOGI VEDERE UN PAZIENTE CON ARTRITE REUMATOIDE O CON SPONDILOENTESOARTRITE ALL’ ESORDIO DELLA MALATTIA . Ma quale e’ la situazione nel nostro paese ? Sono operanti le “Early Arthritis clinic” ? Siamo nelle condizioni, attualmente, di vedere una Early arthritis precocemente all’esordio per poter prontamente intervenire per sfruttare la “window of opportunuty” e cosi’ incrementare la possibilita’ di indurre una remissione della malattia ? Siamo ben lontani da una situazione accettabile

Non solo non abbiamo le condizioni logistiche e le risorse per le Early Arthritis Clinic , ma secondo un RAPPORTO SOCIALE CENSIS 2008 SULL’ ARTRITE REUMATOIDE ( commissionato da SIR E ANMAR ) : CAMPIONE SIGNIFICATIVO DI 646 PAZIENTI COLPITI DA AR SOLO IL 17 , 3 % DI QUESTI MALATI FREQUENTAVA UN CENTRO SPECIALISTICO DI REUMATOLOGIA !

Solo 50000 pazienti su circa 1000000 pazienti Secondo uno studio fatto sul consumo di METHOTREXATE ( quantità di farmaco ritirato nelle farmacie ) ATTUALMENTE IN ITALIA SOLO UN NUMERO MOLTO LIMITATO DI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE E CON ALTRE ARTRITI CRONICHE COME L’ ARTRITE PSORIASICA VIENE TRATTATO CON QUESTO FARMACO : Solo 50000 pazienti su circa 1000000 pazienti affetti da una di queste patologie !

Cose necessarie da fare Aumentare il livello della conoscenza delle malattie reumatiche tra i Colleghi Medici Far conoscere meglio le possibilità terapeutiche in Reumatologia, sottolineando l’ importante concetto della “ window of opportunity ” nella terapia dell’AR Dare più risorse ai centri di reumatologia per Istituire delle “ Early Arthritis Clinic ” dove i Colleghi possano rapidamente inviare pazienti con Early arthritis Tutto questo perché ……

Fortunatamente oggi, di fronte ad un paziente con ARTRITE, siamo certo meno imbarazzati di Sir William Osler che soleva dire : “… quando un artritico bussa alla mia porta, vorrei fuggire da quella di servizio ! ”

GRAZIE PER L’ATTENZIONE