Sistema Endocrino

Il Sistema Endocrino è costituito da GHIANDOLE ENDOCRINE che secerno ORMONI Gli ormoni (dal greco ormao= eccitare) sono dei messaggeri chimici che vengono riversati direttamente nel sangue per essere trasportati ad un organo bersaglio (target) dove esercitano la loro funzione Caratteristiche degli ormoni: Sono immessi direttamente nel circolo sanguigno Sono trasportati dal sangue alle cellule o organi bersaglio Si legano a recettori specifici presenti nelle cellule bersaglio Un ormone può esplicare effetti molteplici sullo stesso tessuto bersaglio

Le funzioni biologiche degli ormoni si svolgono con tre diversi meccanismi: Endocrino = l’ormone prodotto a livello della ghiandola endocrina raggiunge il tessuto bersaglio tramite il torrente circolatorio Paracrino = l’ormone prodotto a livello della ghiandola endocrina raggiunge il tessuto bersaglio tramite il liquido extra-cellulare Autocrino = l’ormone prodotto a livello della ghiandola endocrina ha effetto sulle stesse cellule che l’hanno prodotto Classificazione degli ormoni: Ormoni peptidici (costituiti da tre o più amminoacidi) Ormoni steroidei (derivanti dal colesterolo) Ormoni amminici (derivanti da un solo amminoacido)

Sintesi Gli ormoni peptidici vengono sintetizzati e immagazzinati in vescicole secretorie Preproormone proormone ormone attivo (contenuto in vescicole secretorie) - input esocitosi

Gli ormoni steroidei sono lipofili e non sono immagazzinati in vescicole secretorie Stimolo precursore convertito in ormone attivo diffusione semplice

Gli ormoni amminici sono sono sintetizzati a partire da un solo amminoacido, sono lipofili e sono immagazzinati in vescicole secretorie

MECCANISMO D’AZIONE 1) ORMONI PEPTIDICI Sintesi e immagazzinamento in vescicole secretorie fino a quando la cellula non riceve un messaggio per la secrezione. Gli ormoni peptidici sono idrofili, viaggiano nel plasma in forma libera e si legano ad un recettore specifico. Il complesso ormone-recettore innesca la risposta cellulare.

I RECETTORI PER GLI ORMONI PEPTIDICI Sono situati sulla membrana cellulare Determinano la sintesi di secondi messaggeri (cAMP, cGMP, DAG, Ca++) I secondi messaggeri determinano modificazioni enzimatiche dentro la cellula

2) ORMONI STEROIDEI Il colesterolo è il precursore di tutti gli ormoni steroidei. Sono lipofili e attraversano facilmente la membrana cellulare. Non sono solubili nel plasma e per questo si legano a proteine trasportatrici I RECETTORI PER GLI ORMONI STEROIDEI Si trovano nel compartimento intracellulare Il complesso ormone-recettore si lega al DNA attivando uno o più geni L’mRNA dirige la sintesi di nuove proteine

3) ORMONI AMMINICI I principali ormoni amminici sono: CATECOLAMINE e ORMONI TIROIDEI che derivano dall’amminoacido Tirosina MELATONINA che deriva dall’amminoacido Triptofano Le Catecolamine si comportano come gli ormoni peptidici Gli ormoni tiroidei e la melatonina si comportano come gli ormoni steroidei

INTERAZIONE SINERGISMO Due ormoni hanno lo stesso effetto anche se agiscono con meccanismi diversi. La loro interazione produce un effetto maggiore della somma dei loro singoli effetti Es. Glucagone > livelli di glicemia nel sangue 10mg/ml Adrenalina > livelli di glicemia nel sangue 5mg/ml Glucagone + Adrenalina > livelli di glicemia nel sangue 22mg/ml PERMISSIVISMO Un ormone non può espletare completamente il suo effetto se non è presente un secondo ormone Es. ormoni tiroidei e fattore di crescita insulino-simile IGF-1: l’IGF-1 stimola la crescita scheletrica in presenza degli ormoni tiroidei, mentre questi, direttamente, stimolano poco la crescita ossea. ANTAGONISMO Due ormoni hanno azione fisiologica opposta Es. Glucagone > livelli di glicemia nel sangue Insulina < livelli di glicemia nel sangue

Regolazione della secrezione ormonale L’attività secretoria dei tessuti endocrini è controllata con un meccanismo a feedback negativo. Esistono due circuiti di retroazione: 1. Breve 2. Lungo Nel feedback a circuito breve, la risposta del tessuto bersaglio principale viene a ricadere sulla ghiandola endocrina. Nel feedback a circuito lungo, un segnale proveniente da tessuti bersaglio secondari controlla l’attività secretrice dei tessuti endocrini.

IPOFISI È stata definita la ghiandola principale dell’organismo perché i suoi ormoni controllano la maggior parte delle funzioni vitali Sezione trasversa del cranio che mostra l’ipofisi. L’ipofisi è un organo impari e mediano ancorato alla faccia inferiore del cervello mediante un peduncolo di tessuto nervoso (peduncolo ipofisario o infundibulum), allocata nella sella turcica. È costituita da due parti: l’ipofisi anteriore è vero tessuto endocrino di origine epiteliale; l’ipofisi posteriore è un’estensione del tessuto nervoso cerebrale.

IPOFISI ANTERIORE O ADENOIPOFISI È una vera ghiandola endocrina in rapporto con l’ipotalamo mediante uno speciale gruppo di vasi sanguigni che costituisce i SISTEMA PORTALE IPOTALAMO-IPOFISARIO IPOFISI POSTERIORE O NEUROIPOFISI Sito di accumulo e rilascio di due neuroormoni sintetizzati nell’ipotalamo: OSSITOCINA ADH (Ormone AntiDiuretico) o VASOPRESSINA

IPOTALAMO ADENOIPOFISI   CRH o Corticoliberina  + ACTH o Corticotropina  Glucocorticoidi (N ParaVentricolare) Deriva dalla pro-opiomelanocortina. Secrezione pulsatile 8 o 9 episodi intensificata dagli stress TRH o Tireoliberina  + TSH o Tireotropina  T3 e T4 SS o Somatostatina  - TSH DA o Dopamina  - TSH (N Arcuato) Gn-RH o Gonadoliberina  + Gonadotropine (FSH o LH)  Testicoli e Ovaie GHRH o Somatoliberina  + GH o STH o Somatotropina  Fegato (IGF-1 o (N-Aarcuato) Somatomedina C) GHIH o SS o Somatostatina  - GH    PRL-RH o PRH  + PRL o Prolattina  Mammelle e Ovaie PRL-IH PIH  - PRL o Prolattina

ORMONI DELL’IPOFISI ANTERIORE Lo sviluppo dei follicoli e la secrezione degli ormoni estrogeni nell’ovaio; la spermatogenesi nel testicolo Glicoproteina FSH Follicolo-stimolante AZIONE PRINCIPALE: STIMOLA …… NATURA CHIMICA SIGLA ORMONE La crescita corporea e la sintesi proteica nelle cellule Proteina GH Somatotropo L’ovulazione e la formazione del corpo luteo; la secrezione di androgeni dalle cellule di Leydig del testicolo LH Luteinizzante La secrezione degli ormoni tiroidei dalla tiroide TSH Tireotropo La secrezione di corticosteroidi dalla corticale del surrene Polipeptide ACTH Adreno-corticotropo Lo sviluppo e la secrezione lattea della ghiandola mammaria PRL Prolattina

TIROIDE La tiroide è un organo impari e mediano, costituita da due lobi e un istmo che li unisce, ed è situata anteriormente alla porzione superiore della trachea. La tiroide è avvolta da una capsula fibrosa con dei sepimenti interni che la suddividono in lobuli. Ciascun lobulo è costituito da numerose vescicole chiuse dette follicoli tiroidei. Il follicolo è l’unità anatomo-funzionale della tiroide ed è una vescicola irregolarmente sferoidale, chiusa da un epitelio monostratificato di cellule secernenti dette “follicolari” o tireociti, che poggiano esternamente alla membrana basale e delimitano internamente una cavità o lume follicolare contenente una sostanza vischiosa detta colloide. colloide La colloide è una soluzione di una glicoproteina, la tireoglobulina (Tg) elaborata dalle cellule follicolari, che costituisce la forma di deposito degli ormoni tiroidei. Tra i follicoli, a ridosso della membrana basale, sono presenti rare cellule parafollicolari o cellule C secernenti calcitonina.

Gli ormoni tiroidei vengono secreti dalla tiroide in risposta all'ormone ipofisario TSH, la cui produzione è regolata dall'ormone ipotalamico TRH. Gli ormoni tiroidei: sono due e vengono chiamati rispettivamente triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) Sono critici per lo sviluppo cerebrale e somatico del bambino e dell’attività metabolica dell’adulto Influenzano la funzione di ogni organo e tessuto Devono sempre essere disponibili Vi sono grandi depositi disponibili (colloide dei follicoli tiroidei e proteine plasmatiche di trasporto) di ormoni tiroidei, la cui sintesi e secrezione sono strettamente regolate da meccanismi molto sensibili.

Schema della sintesi degli ormoni tiroidei La sintesi degli ormoni tirodei è possibile in presenza di una sufficiente quantità di iodio, che deve essere introdotto con la dieta. A livello gastro-intestinale si forma ioduro, che viene assorbito e passa in circolo e, 1) a livello tiroideo, viene captato dalle cellule follicolari per dare origine allo iodio molecolare per azione della perossidasi tiroidea (tireoperossidasi TPO). 2) La tireoglobulina, lunga catena proteica presente nella colloide, lega lo iodio a livello dei residui di tirosina, presenti nella sua struttura. 1 2 3 4 La secrezione degli ormoni tirodei avviene quando 3) il tireocita ingloba, per pinocitosi, la colloide. Sulla vescicola convergono i lisosomi attivati e la tireoglobulina viene scissa per dare origine 4) agli ormoni T3 e T4, liberati nel sangue capillare, MIT, DIT e aminoacidi.

Il TSH stimola la sintesi di ormoni tiroidei promuovendo la sintesi di tireoglobulina (Tg) da parte dei tireociti. La Tg è una proteina ad alto contenuto di residui tirosinici, prodotta nell’apparato di Golgi e riversata sul versante apicale del tireocita. Il TSH stimola l’espressione del NIS (sodium/iodide symporter): pompa che trasporta lo IODIO all’interno del tireocita contro gradiente. Sfrutta il gradiente del sodio, che viene espulso dalla pompa Na/K ATPasi. Lo IODIO viene quindi ORGANICATO nei residui tirosinici della Tg ad opera della tireoperossidasi (TPO) sulla membrana apicale del tireocita. TPO catalizza la formazione di T4 da due molecole di DIT (dioidiotirosina) e la formazione di T3 da una molecola di DIT ed una di MIT (monoiodiotirosina).

Struttura degli ormoni tiroidei e dei composti correlati Nel processo di sintesi degli ormoni tiroidei si possono formare anche molecole diverse da T3 e T4, che vengono però metabolizzate all’interno del tireocita, recuperando lo IODIO ed il residuo tirosinico.

Gli ormoni tiroidei in circolo sono rappresentati soprattutto dal T4 Gli ormoni tiroidei in circolo sono rappresentati soprattutto dal T4. Il T3 circolante deriva per l’80% dalla deiodazione di T4 in periferia. T4 e T3 circolano legati a proteine plasmatiche: TBG = thyroxine-binding globulin, ogni molecola lega una molecola di T4 o T3. Lega il 70% della T4 circolante e l’80% della T3 circolante. TTR = transthyretin. Lega l’ 11% della T4 circolante e il 9% della T3 circolante. Albumina = Lega il 20% della T4 circolante e l’ 11% della T3 circolante. La forma attiva a livello cellulare è rappresentata dal T3, che deriva per metabolizzazione del T4, cui viene tolto un atomo di iodio sull’anello esterno da parte delle DEIODINASI. Gran parte del T3 si forma all’interno delle cellule bersaglio. Il T3 ha affinità per i recettori nucleari specifici per gli ormoni tiroidei 15 volte superiore rispetto a T4.

AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI Sono necessari per lo sviluppo del sistema nervoso centrale nel feto e nelle fasi postnatali Importanti effetti sui processi di differenziazione cerebrale nelle prime settimane di vita. Sono necessari per lo sviluppo dello scheletro fetale  Sono indispensabili per il normale accrescimento corporeo nel bambino, e la maturazione dei vari apparati, soprattutto quello scheletrico. Azione termogenetica Effetti sul metabolismo glucidico Lipolisi e lipogenesi Sintesi proteica Effetti sul sistema nervoso centrale Effetti sul sistema cardiovascolare

Effetti sul metabolismo glucidico Gli ormoni tiroidei: inducono la produzione epatica di glucosio, aumentano la glicogenolisi e la gluconeogenesi; promuovono l’utilizzazione del glucosio aumentando l'attività di enzimi coinvolti nell’ossidazione del glucosio Lipolisi e lipogenesi  stimolano l’attività della lipasi ormono-sensibile → lipolisi  stimolano la sintesi e l’ossidazione del colesterolo e la sua conversione in acidi bilari  lipogenesi: favorita la sintesi di acidi grassi   effetto prevalente su lipolisi = aumenta la disponibilità di ac. grassi, che possono essere ossidati e formare ATP, utilizzato per la termogenesi Sintesi proteica Aumento delle sintesi proteiche (proteine strutturali, enzimi, ormoni); effetto trofico sul muscolo Stimolano l’ossificazione endocondrale, la crescita lineare e la maturazione dei centri epifisari. Gli effetti sulla crescita lineare sono in buona parte mediati dalla loro azione sulla secrezione di GH e di IGF-1 Hanno azione sulla matrice proteica e sulla mineralizzazione dell’osso.

Azione termogenetica Gli ormoni tiroidei contribuiscono in modo fondamentale alla spesa energetica ed alla produzione di calore, regolando direttamente il metabolismo basale.                    Tale azione dipende da: aumento dell’attività metabolica di tutti i tessuti (aumento del consumo di O2, della produzione di calore e della velocità di utilizzazione delle sostanze energetiche) Normale consumo di O2 = 250 ml/min Ipotiroidismo » 150 ml/min. Ipertiroidismo » 400 ml/min

Effetti sul sistema nervoso centrale Gli ormoni tiroidei regolano lo sviluppo e la differenziazione del sistema nervoso centrale durante la vita fetale e nelle prime settimane di vita, quando assicurano una corretta mielinizzazione delle strutture nervose Deficit della funzionalità tiroidea in epoca precoce comportano gravi ripercussioni sul SNC e possono compromettere il quoziente intellettivo del soggetto. Effetti sul sistema cardiovascolare aumento del numero dei recettori β-adrenergici aumenta la contrattilità cardiaca aumenta frequenza cardiaca aumenta l’eccitabilità della miocellula aumenta il consumo tissutale di O2

GHIANDOLE SURRENALI Le ghiandole surrenali sono organi pari di forma piramidale che poggiano sul polo posteriore dei reni. Il parenchima surrenale è costituito da una parte periferica più compatta detta CORTICALE (80%) e una parte centrale detta MIDOLLARE (20%). La parte corticale dei surreni è caratterizzate da tre zone: - zona glomerulare (ZG) (15%) periferica - zona fascicolata (ZF) (78%) intermedia - zona reticolare (ZR) (7%) più interna la corticale del surrene o corticosurrene secerne gli ormoni corticosteroidi o corticoidi: nella ZG i mineralcorticoidi (aldosterone) nella ZF i glucocorticodi (cortisolo, corticosterone) nella ZR gli androgeni deidroepiandrosterone (DHEA) e il duo estere deidroepiandrosterone solfato (DHEAS)

Il colesterolo, proveniente dalle LDL o sintetizzato ex novo dall’acetato, è il precursore degli ormoni corticoidi. Le cellule corticali contengono depositi intracellulari di colesterolo, prevalentemente sottoforma di estere, che costituiscono la forma più immediata di colesterolo per la steroidogenesi.

I MINERALCORICOIDI Il principale mineralcorticoide prodotto dalla ZG è l’ALDOSTERONE. La secrezione dell’aldosterone è stimolata poco dall’ACTH, ma è stimolata soprattutto dal sistema renina-angiotensina II e dal tasso ematico dello ione K+.

L’aldosterone nel rene promuove la ritenzione degli ioni Na+ e la secrezione degli ioni K+ e H+. I suoi siti d’azione sono la porzione terminale del tubulo contorto distale e il dotto collettore. L’effetto sodioritentivo dell’aldosterone è presente anche in altre sedi, come nelle ghiandole salivari, sudoripare e nella mucosa gastrointestinale. L’effetto netto dell’aldosterone è di aumentare il volume del liquido extracellulare e del sangue e di conseguenza la pressione sanguigna e la gittata cardiaca. Il peptide natriuretico atriale, prodotto dal cuore, inibisce il rilascio di aldosterone determinando riduzione del volume ematico e, di conseguenza, della pressione arteriosa.

I GLUCOCORTICOIDI Il principale glucocorticoide prodotto dalla ZF è il CORTISOLO. La secrezione del cortisolo è stimolata dall’ACTH, indotto dall’ormone ipotalamico specifico per il suo rilascio il CRH. I glucocorticoidi stimolano la secrezione acida gastrica, aumentano il riassorbimento osseo e l’escrezione urinaria di calcio, la responsività degli adrenorecettori alle catacolamine, la velocità di filtrazione glomerulare, la percezione e l’integrazione di stimoli sensoriali (acustici, tattili, olfattivi e gustativi). Inibiscono i processi immunologici e infiammatori Le azioni principali riguardano la regolazione del metabolismo glucidico (da cui deriva il loro nome) e l’adattamento dell’organismo agli stati di stress di lunga durata, tra i quali anche il digiuno prolungato. Il cortisolo favorisce in diversi tessuti il catabolismo proteico e a livello del fegato e, in minior misura, del rene, la gluconeogenesi Ha effetto diabetogeno, in quanto antagonista dell’insulina, e lipolitico

ANDROGENI Il DHEA e il DHEAS sono androgeni deboli. Sono destinati ad essere trasformati perifericamente nel più potente androgeno che è il TESTOSTERONE. Gli androgeni surrenalici hanno, nel maschio, un significato biologico marginale, perché il testosterone ottenuto da essi è secondario a quello prodotto ex novo nelle gonadi maschili, mentre, nella femmina, sono i soli presenti. Nella donna, gli androgeni sono una fonte di estrogeni in cui sono convertiti nel tessuto adiposo dalle aromatasi. Un eccesso di androgeni surrenalici può causare virilizzazione della donna.

ORMONI DELLA MIDOLLARE DEL SURRENE. I neurormoni della midollare del surrene sono le catecolamine adrenalina o epinifrina (80%) e noradrenalina o norepinefrina (20%), sintetizzate a partire dall’aminoacido tirosina. La sintesi è regolata dall’innervazione simpatica, dal cortisolo, dall’ACTH. L’adrenalina e, in minore quantità, la noradrenalina sono veicolate dal sangue e si legano ai recettori adrenergici presenti sulla membrana plasmatica delle cellule bersaglio. L’adrenalina interagisce con i recettori a- e b-adrenergici, mentre la noradrenalina interagisce soprattutto con i recettori a-adrenergici. Dal punto di vista metabolico l’adrenalina stimola nelle cellule muscolari la glicogenolisi e nelle cellule epatiche, oltre alla glicogenolisi, anche la gluconeogenesi con effetto iperglicemizzante. Negli adipociti stimola la lipolisi, liberando acidi grassi e glicerolo nel sangue. L’adrenalina rinforza i suoi effetti sul metabolismo agendo anche sul pancreas endocrino, stimolando al secrezione di glucagone e inibendo quella dell’insulina.

PANCREAS ENDOCRINO Il pancreas è una ghiandola con funzione sia esocrina (97-99%) che endocrina (1-3%). Le “isole pancreatiche”, sparse nel tessuto esocrino, secernono nel sangue ormoni regolatori del metabolismo e sono costituite da quattro tipi di cellule, ciascuno secernente un ormone distinto: le cellule a (10-20%) che secernono glucagone, le cellule b (75-80%) che secernono insulina, le cellule d (3-4%) e le cellule j (1-2%) che secernono rispettivamente la somatostatina (SS) e il polipeptide pancreatico (PP). Gli ormoni pancreatici sono riversati nelle vene pancreatiche e, quindi, nel circolo portale, pertanto giungono al fegato in concentrazione più elevata che agli altri tessuti. Gli ormoni pancreatici più importanti sono il glucagone e l’insulina coinvolti nell’omeostasi glicemica (valori normali: 75-110) in modo da contrapporsi.

Glucagone Il glucagone è un ormone peptidico trasportato in forma libera nel plasma, la cui secrezione è stimolata dall’ipoglicemia, mentre è inibita dall’iperglicemia. Le cellule a sono stimolate a secernere glucagone anche dagli amminoacidi ma se è deficitaria la disponibilità del glucosio. Il glucagone agisce soprattutto tramite il fegato, dove stimola le cellule epatiche a rilasciare glucosio attivando gli enzimi preposti alla glicogenolisi e alla gluconeogenesi. Contemporaneamente impedisce che le cellule epatiche utilizzino per se stesse il glucosio, attraverso la glicolisi e la glicogenosintesi. L’azione iperglicemizzante del glucagone si sovrappone a quella dell’adrenalina, del GH, degli ormoni tiroidei e dei glucocorticoidi. Nelle cellule epatiche, il glucagone stimola l’ingresso di aminoacidi glucogenetici dal plasma perché li trasformino in glucosio. Nel fegato il glucagone stimola, inoltre il metabolismo dei lipidi attivando la lipolisi, da cui sono sono ottenuti glicerolo per la gluconeogenesi, e NEFA per la b –ossidazione mentre è inibito il loro utilizzo nella sintesi dei trigliceridi. Per questi effetti lipolitici, il glucagone ha azione chetogenica. La funzione del glucagone è importante nel digiuno, nell’attività fisica, nelle situazioni di stress.

Insulina L’insulina è una proteina costituita da due catene lineari (catena A e catena B) unite da due ponti disolfuro. La liberazione in circolo dell’insulina è stimolata primariamente dalla concentrazione plasmatica del glucosio (iperglicemia) alla quale le cellule b sono specificatamente sensibili. L’azione dell’insulina è potenziata dagli aminoacidi, dai NEFA, dai corpi chetonici. L’efficacia di questi stimolatori, definiti secondari, dipende tuttavia dalla concentrazione ematica di glucosio, nel senso che la loro azione è bassa se la glicemia è bassa e viceversa. L’effetto ipoglicemizzante dell’insulina è ottenuto attraverso la la stimolazione della captazione del glucosio ematico all’interno dei tessuti insulino dipendenti (tessuto epatico, muscolare scheletrico e adiposo), la sua utilizzazione a scopo energetico (glicolisi) o nella sintesi e nel deposito del glicogeno nei tessuti epatico e muscolare , mentre negli stessi è inibita la glicogenolisi. Nel tessuto epatico è inibita anche la gluconeogenesi. L’insulina favorisce l’ingresso degli aminoacidi e dei NEFA rispettivamente nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo, dove promuove la sintesi delle proteina e dei lipidi (trigliceridi) e inibisce la proteolisi e la lipolisi. L’insulina stimola nel fegato la sintesi dei trigliceridi, del colesterolo, delle proteine e delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL).