Trattamento dei disturbi da uso di alcol: aspetti di genere Roberta Agabio Matera 14 Ottobre 2016

Alcol: la droga più dannosa ↑ Rischio di Malattie cardiovascolari Tumori Cirrosi epatica Sindrome feto alcolica Malattie neurologiche Danni ai consumatori Malattie psichiatriche Suicidi Incidenti Violenza domestica Mortalità Danni agli altri Alcol

Dist. Uso di Alcol (AUD, DSM-5) 2+ in 12 mesi Criteri dipendenza (7) + abuso (4) = 11 - Eliminazione problemi legali + Craving 3 Domande a risposta multipla 1) Un consumo di alcol moderato (a basso rischio) nella donna di età superiore ai 65 anni è: Uguale a quello di uomini di pari età; Inferiore a quello di uomini di pari età; Superiore a quello di uomini di pari età; Non esiste un consumo a basso rischio dopo i 65 anni.   2) I criteri diagnostici del DSM-5 variano tra uomo e donna? a) Si, completamente; b) Si, ma solo in parte; c) Non variano, ma varia il numero dei criteri necessari per la diagnosi; d) No. 3) Quale delle seguenti affermazioni è corretta riguardo al rischio di interazioni alcol-farmaci: Il rischio è superiore nella popolazione maschile che nella popolazione femminile; Il rischio è superiore nella popolazione femminile che nella popolazione maschile; Il rischio è uguale nella popolazione maschile e nella popolazione femminile; Non è stato ancora condotto alcuno studio che valuti tale rischio. Dipendenza (DSM-IV) 3+ in 12 mesi 1. Tolleranza 2. Astinenza 3. Perdita di controllo 4. Persistente desiderio di smettere 5. Dispendio di tempo 6. Interruzione importanti attività 7. Uso nonostante sia un problema Abuso (DSM-IV) 1+ in 12 mesi Uso in situazioni rischiose Incapacità adempiere compiti Ricorrenti problemi legali Persistenti problemi sociali o interpersonali Criteri diagnostici: ♀ = ♂

AUD: Differenze di genere Prevalenza ♀: 22.7% ♂: 36.0% M:F = 1.6 Effetto telescopico < Alcolemia Vulnerabilità alle conseguenze Rischio di incidenti, malattia & mortalità < ≠ ↓ Metabolismo gastrico ↓ % H2O corporea ↓ Peso corporeo Nella risposta al trattamento? 4

AUD: Strumenti terapeutici Psicoterapia Farmacoterapia Gruppi di auto-mutuo aiuto Trattamento ideale: utilizzo di tutti gli strumenti Alta percentuale di ricadute Swift, New Eng J Med 1999; 340:1482-1490.

Trattamento farmacologico ≠ ? Metodo 1) Identificazione recenti meta-analisi 2) Evidenza di efficacia ♂ & ♀ 3) N° Randomized Clinical Trials (RCTs) 4) N° ♀ reclutate 5) Efficacia ♀? 6) ♀ ≠ ♂ nelle dosi? 7) ♀ ≠ ♂ negli effetti collaterali?

Livelli di efficacia ♂ & ♀ Fonte evidenza Dati negativi A1 1 meta-analisi+ Farmaco > placebo Valutati dalla meta-analisi A2 2 RCTs+ Contrastati da meta-analisi (No < trattamento comparativo) (2) almeno 2 RCTs+ B 1+ RCTs+ meta-analysis (2) almeno 1 RCTs+ C Inconsistente Non contrastati

AUD: Farmaci & ♀ Disulfiram Acamprosato Naltrexone Nalmefene Ac. γ-idrossibutirrico (GHB)

aldeide-deidrogenasi Meccanismo d’azione Inibitore irreversibile dell’enzima aldeide-deidrogenasi aldeide-deidrogenasi alcol-deidrogenasi Disulfiram Alcol Acetaldeide Acido acetico

Evidenza di efficacia (indipendente dal genere dei pazienti) Gradi di evidenza di efficacia: A - Buono B - Sufficiente C - Povero D - Insufficiente Garbutt et al. JAMA 1999; 281: 1318-1325. Disulfiram Efficacia non ancora chiaramente stabilita

Meta-analisi: Jorgensen 2011 Evidenza efficacia (Inconsistente) C RCTs (n) 11 Solo ♂ n (%) 7 Genere ? n (%) 1 ♂ e ♀ n (%) 3 Participanti genere noto (n) 1.482 ♀ n (%) 92 (6,2%) RCTs Disulfiram vs placebo (n) Participanti (n) 759 9 (1,2%) Evidenza di efficacia nelle ♀ ?

♀ ≠ ♂ ? Disulfiram Posologia e effetti collaterali ? Efficacia: ♀ ≠ ♂ Dipendenza da cocaina (Nich et al., 2004) ↓ Uso di cocaina ♂ ma non ♀ Disulfiram ↓ Attività DβH = ↑ DA e ↓ NA Estrogeni e contr. orali: ↑ attività DβH Dosi ♀ > dosi ♂ Posologia e effetti collaterali ?

AUD: Farmaci & ♀ Disulfiram ♂? ♀? Acamprosato Naltrexone Nalmefene Ac. γ-idrossibutirrico (GHB)

Meccanismo d’azione ↓ Le ricadute ↑ I giorni di sobrietà Derivato sintetico di un aminoacido (omotaurinato) Struttura simile al GABA Mecc. d’azione: ? (effetto anti-craving da modulazione trasmissione GABAergica e glutammatergica) ↓ Le ricadute ↑ I giorni di sobrietà Kranzler, Alcohol Alcohol 2000. Johnson & Ait-Daoud, Psychopharmacology 2000. Littleton, Addiction 1995; 90: 1179-1188.

Evidenza di efficacia indipendentemente dal genere dei pazienti Gradi di evidenza di efficacia: A - Buono B - Sufficiente C - Povero D - Insufficiente Garbutt et al. JAMA 1999; 281: 1318-1325. Acamprosato: ↑ la probabilità di astenersi rispetto al placebo

Meta-analisi: Rosner 2010 Evidenza efficacia A1 RCTs vs placebo (n) 24 Solo ♂ n (%) 2 ♂ e ♀ n (%) 22 Partecipanti (n) 6.147 ♀ n (%) 1.326 (21,6%) Evidenza di efficacia ♀ SI

♀ ≠ ♂ ? Efficacia ♀ = ♂ Meta-analisi (A1) Mason et al., 2012 COMBINE: NON ↓ consumo di alcol ♀ = ♂ Dose ♀ (?) 1332-3000 mg in base al BW Effetti collaterali ♀ = ♂ Agabio et al., 2016

AUD: Farmaci & ♀ Disulfiram ♂? ♀? Acamprosato ♂SI ♀SI Naltrexone Nalmefene Ac. γ-idrossibutirrico (GHB)

Meccanismo d’azione Meccanismo d’azione: di estinzione Antagonista recettori degli oppiacei Approvato nel trattamento dell’AUD nel 1994 ↓ Effetti euforici indotti dall’alcol nell’alcolista e nel volontario sano Volpicelli et al., 1995 Swift et al., 1994 Volpicelli et al., 1992 O'Malley et al., 1992 Meccanismo d’azione: di estinzione Da somministrare quando ancora si assume alcol Sinclair, 2001

Evidenza di efficacia indipendentemente dal genere dei pazienti Gradi di evidenza di efficacia: A - Buono B - Sufficiente C - Povero D - Insufficiente Garbutt et al. JAMA 1999; 281: 1318-1325. Naltrexone ↓ Abbandono del trattamento ↓ Rischio di ricaduta

Meta-analisi: Rosner 2010 Evidenza efficacia A1 RCTs (n) 47 Solo ♂ n (%) 10 Genere ? n (%) 1 ♂ e ♀ n (%) 35 Solo ♀ n (%) Patienti di genere noto (n) 6.437 ♀ n (%) 1.479 (23,0%) Evidenza di efficacia ♀ ?

♀ ≠ ♂ Efficacia ♀ ? No RCT con solo ♀ (O’Malley et al., 2007) ♂>♀ (Pettinati et al., 2008; Garbutt et al., 2005) ♀=♂ Studio COMBINE ♀>♂ (Kiefer et al., 2005) Posologia: ♀=♂ Effetti collaterali: ♀>♂

AUD: Farmaci & ♀ Disulfiram ♂? ♀? Acamprosato ♂SI ♀SI Naltrexone ♂SI ♀? Nalmefene Ac. γ-idrossibutirrico (GHB)

Meccanismo d’azione Antagonista recettori degli oppiacei (come il naltrexone) Vs Naltrexone ↑ Emivita ↑ Biodisponibilità ↓ Tossicità epatica Approvato da “European Committee for Medicinal Products for Human Use” per il trattamento dell’AUD ma non dalla FDA Posologia: 1 cp da 18 mg al bisogno (quando il paziente avverte il desiderio di assumere alcol)

Meta-analisi: Rosner 2010 Evidenza efficacia (incons.) C RCTs (n) 3 Patients (n) 396 ♀ n (%) 117 (29,5%) Evidenza di efficacia ♀ ?

♀ ≠ ♂ Efficacia: ♀ ? Risultati ♀: non disponibili Successivi RCTs (1.322 alcolisti, 394 ♀): ↓ Heavy drinking days ♀=♂ ↑ Evidenze di efficacia Ma ↓ 1–2 UA/die su ~ 13-14 UA/die Posologia ♀=♂ Effetti collaterali ♀=♂

AUD: Farmaci & ♀ Disulfiram ♂? ♀? Acamprosato ♂SI ♀SI Naltrexone ♂SI ♀? Nalmefene ♂? ♀? Ac. γ-idrossibutirrico (GHB)

Meccanismo d’azione Sostitutivo ↓ Consumo di alcol mimando l’alcol nel SNC Omologo del metadone nella dipendenza da eroina Gessa et al., Alcohol 2000; 20: 271-276. Evidenza di efficacia indipendentemente dal genere dei pazienti? Utilizzato in pochi Paesi

Meta-analisi: Leone 2010 ♀ n (%) Evidenza efficacia (incons.) ? RCTs (n) 7 Genere non riportato n (%) 1 ♂ e ♀ n (%) 6 Partecipanti genere noto (n) 305 ♀ n (%) 74 (24,3%) RCTs GHB vs placebo (n) 2 Partecipanti (n) 88 28 (31,8%) Evidenza di efficacia in ♀

♀ ≠ ♂ Efficacia ♀ e ♂ ? Dose ♀ (?) Effetti collaterali ♀ e ♂ ? 50 mg/kg di BW, diviso in 3 somministrazioni die Effetti collaterali ♀ e ♂ ?

AUD: Farmaci & ♀ Disulfiram ♂? ♀? Acamprosato ♂SI ♀SI Naltrexone ♂SI ♀? Nalmefene ♂? ♀? GHB ♂? ♀?

Evidenza di efficacia ♂ & ♀ Farmacoterapia: Evidenza di efficacia ♂ & ♀ Farmaco Grado di Efficacia Disulfiram Sufficiente Naltrexone Buono Acamprosato SSRI Dati insufficienti Garbutt et al. JAMA 1999; 281: 1318-1325.

Farmaci prescritti nel 1999 negli USA Farmaco % dei Medici che prescrivono i vari farmaci Naltrexone 13 Disulfiram 9 SSRI 46 Benzodiazepine 11 Mark et al. Addiction 2003; 98: 617-626.

Prescrizioni effettuate in Italia nel 2014 Farmaco % Prescrizioni Disulfiram 49 Acamprosato 12 Naltrexone 3 GHB 35 Nalmenfene Metadoxina 1 Relazione al Parlamento 2015

Crisi d’astinenza Farmaci d’elezione: Benzodiazepine 2+ poche ore o giorni dopo cessazione (o riduzione) consumo di alcol elevato e prolungato: Iperattività SNA (sudorazione; FC > 100) Tremore delle mani Insonnia Nausea e vomito Allucinazioni o illusioni visive, tattili o uditive Agitazione psicomotoria Ansia Crisi di grande male Farmaci d’elezione: Benzodiazepine Efficacia nelle ♀ ?

Evidenza di efficacia indipendentemente dal genere dei pazienti Gradi di evidenza di efficacia: A - Buono B - Sufficiente C - Povero D - Insufficiente Amato et al. 2011 Benzodiazepine ↓ Severità sintomatologia ↓ Rischio complicazioni

Meta-analisi: Amato 2010 ♀ n (%) Evidenza efficacia A1 RCTs (n) 65 Solo ♂ n (%) 21 Genere sconosciuto n (%) 9 ♂ e ♀ n (%) 35 Partecipanti genere noto n (n) 4.025 ♀ n (%) 414 (10,3%) RCTs in cui BDZ vs placebo (n) 12 Partecipanti (n) 1.301 42 (3,2%) Evidenza di efficacia ♀ ?

♀ ≠ ♂ ? Efficacia ♀ ? Dose ♀ (?) Effetti collaterali ♀ e ♂ ? 3 (su 65 RCTs): dosi in base al BW Informazioni su ♀ (?) Velocità metabolismo diazepam ♀> ♂ Enzimi CYP3A4 e CYP2C19 Espressione CYP3A4 ♀> ♂ Dose ♀> ♂? Effetti collaterali ♀ e ♂ ?

AUD: Strumenti terapeutici Psicoterapia Farmacoterapia Gruppi di auto-mutuo aiuto Trattamento ideale: utilizzo di tutti gli strumenti Alta percentuale di ricadute Swift, New Eng J Med 1999; 340:1482-1490.

Trattamenti psicosociali Terapia cognitivo-comportamentale Terapia motivazionale Gruppi di auto mutuo aiuto (es. Alcolisti Anonimi, AA) Efficacia indipendentemente dal genere Chi segue questi interventi > rispetto a chi non li segue Chi frequenta AA > rispetto a chi non frequenta i gruppi Efficacia ♀ Psicoterapia ♀=♂ Project Match Research Group ♀>♂ AA ♀=♂

Utilizzazione dei Servizi La grande maggioranza degli individui con AUD NON RICEVE ALCUN TRATTAMENTO MEDICO < 20% ha ricevuto un trattamento (Grant et al., 2015) ~ 9% ha ricevuto un farmaco per AUD (Mark et al., 2009) Ricerca di trattamento per AUD ♀< ♂ Ricerca di trattamento per AUD ♀ gravide < non gravide Greenfield et al., 2007 Terplan et al., 2012 Efficacia servizi per solo ♀ > servizi per ♀ e ♂ Niv e Hser, 2007 Dahlgren e Willander, 1989 Gjestad et al., 2011

Utilizzazione dei Servizi in Italia nel 2014 72.784 TRATTATI 56.564 ♂ 16.220 ♀ M:F= 3,5 (1,6?) ~ 291.000 NON TRATTATI ~ 226.000 ♂ ~ 65.000 ♀ Trattati NON TRATTATI ♀ ♀ ♂ ♂ Relazione al Parlamento 2015

Consumo moderato ♀ ≠ ♂ Età ≥ 65 anni : ↑ Vulnerabilità ↑ Alcolemia ↓ Metabolismo gastrico ↓ % H2O corporea ↓ Peso corporeo 3 Domande a risposta multipla 1) Un consumo di alcol moderato (a basso rischio) nella donna di età superiore ai 65 anni è: a) Uguale a quello di uomini di pari età; Inferiore a quello di uomini di pari età; Superiore a quello di uomini di pari età; Non esiste un consumo a basso rischio dopo i 65 anni.   2) I criteri diagnostici del DSM-5 variano tra uomo e donna? a) Si, completamente; b) Si, ma solo in parte; c) Non variano, ma varia il numero dei criteri necessari per la diagnosi; d) No. 3) Quale delle seguenti affermazioni è corretta riguardo al rischio di interazioni alcol-farmaci: Il rischio è superiore nella popolazione maschile che nella popolazione femminile; Il rischio è superiore nella popolazione femminile che nella popolazione maschile; Il rischio è uguale nella popolazione maschile e nella popolazione femminile; Non è stato ancora condotto alcuno studio che valuti tale rischio. Moderate drinking is defined as no more than one drink per day for women and no more than two daily drinks for men. The amount of alcohol in a drink (12 ounces of beer, 5 ounces of wine, or 1.5 ounces of 80-proof distilled spirit) is approximately the same. The size of a drink varies in different countries. For example, in the U.K. a drink is 8 grams, in Denmark 12 grams; in Canada 13.75 grams; in Hungary 17 grams; and in Japan 18.75 grams. Dietary Guidelines for Americans. USDA, 2000. 1 Unità Alcolica (UA) = ~ 12 g (15 ml) di alcol ♀ = ♂ Età ≥ 65 anni ≤ 1 UA/die ♀ = ♂ Età < 18 anni = NESSUN CONSUMO

Interazioni alcol-farmaci Effetto Consumo di alcol Farmaci Precauzioni ↑ Sedazione Acuto Cronico BDZ (es. diazepam) ↓ Dose farmaci ↓ Efficacia farmaci Anticoagulanti (warfarin) ↑ Dose farmaci ↑ Tossicità farmaci (somma tossicità) FANS (es. gastrotossicità) Reazione disulfiram-simile Antimicotici (es. chetoconazolo) Evitare i farmaci 3 Domande a risposta multipla 1) Un consumo di alcol moderato (a basso rischio) nella donna di età superiore ai 65 anni è: a) Uguale a quello di uomini di pari età; Inferiore a quello di uomini di pari età; Superiore a quello di uomini di pari età; Non esiste un consumo a basso rischio dopo i 65 anni.   2) I criteri diagnostici del DSM-5 variano tra uomo e donna? a) Si, completamente; b) Si, ma solo in parte; c) Non variano, ma varia il numero dei criteri necessari per la diagnosi; d) No. 3) Quale delle seguenti affermazioni è corretta riguardo al rischio di interazioni alcol-farmaci: Il rischio è superiore nella popolazione maschile che nella popolazione femminile; Il rischio è superiore nella popolazione femminile che nella popolazione maschile; Il rischio è uguale nella popolazione maschile e nella popolazione femminile; Non è stato ancora condotto alcuno studio che valuti tale rischio. ♀ > ♂ Possibili IAF %♀ > % ♂ Assume farmaci Breslow et al., ACER 39; 371-379, 2015

Conclusioni 1) Esistono differenze tra ♀ e ♂ negli AUD 2) ♀ sono sottorappresentate nei RCTs 3) RCTs dovrebbero includere ♀ 4) Rapporto M:F = 1,6 (~ 1:2) 5) Efficacia nelle ♀ : Acamprosato 6) ♀ Ricevono trattamenti con ↓ evidenze di efficacia 7) Qualità assistenza: ♀ < ♂ 8) ↑ Qualità assistenza ↑ accesso trattamento

Grazie a voi per l’attenzione! Ringraziamenti Grazie a voi per l’attenzione! Ilaria Campesi Flavia Franconi Gian Luigi Gessa Pier Paolo Pani Claudia Pisanu Antonello Preti