ASMA BRONCHIALE L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da: Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse e senso di costrizione toracica Ostruzione bronchiale (di solito reversibile spontaneamente o dopo terapia) Iperreattività bronchiale Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree © 2011 PROGETTO LIBRA • www.ginasma.it

EPIDEMIOLOGIA Prevalenza • 2,5% della popolazione mondiale • 10-15% della popolazione pediatrica • Rapporto M/F circa 2:1 • Incremento del 20-30% negli ultimi 10 anni Incidenza • Globale 3-4/1000/anno • Bambini età < 5 anni M: 8-14/1000/anno F: 4-9/1000/anno • Adulti età > 25 anni 2/1000/anno Mortalità In Italia il tasso di mortalità è attualmente pari a circa 3-3,5/100.000, che si traduce in 1700-2000 morti ogni anno.

Asma:una malattia in aumento Nel mondo occidentale Maggior esposizione ad allergeni Minore frequenza di infezioni batteriche Stile di vita in ambienti interni Minore attività fisica, obesità, cattiva alimentazione, Nei paesi in via di sviluppo Maggior inquinamento atmosferico e all’interno delle abitazioni Maggior esposizione al fumo di sigaretta

PATOGENESI

PREDISPOSIZIONE GENETICA L’ATOPIA, cioè la predisposizione a produrre una quantità eccessiva di IgE in risposta ai comuni Ag ambientali, è considerata il principale fattore di rischio per la comparsa di asma. Vari studi hanno dimostrato che:  la maggior parte degli asmatici sono ATOPICI, ma non tutti. Infatti mentre la prevalenza dell’atopia é del 30%-50%, quella dell’asma è molto più bassa.  la prevalenza dell’asma aumenta con l’incremento delle concentrazioni sieriche delle IgE totali.

PREDISPOSIZIONE GENETICA IL CONTROLLO GENETICO della risposta immunitaria, del tipo e della quantità di Ig prodotte in risposta ai comuni allergeni, potrebbero essere regolate da geni localizzati sul MHC che si trovano sul cromososma 6. Inoltre i pazienti atopici presentano una prevalenza di linfociti Th2 (rispetto ai Th1), che attraverso la produzione di citochine, quali IL4 e IL13, determinano la tendenza a produrre IgE. Tali citochine sono codificate da un cluster di geni localizzati sul cromosoma 5.

FATTORI INDUCENTI Sono quei fattori, che agendo su una sottostante predisposizione, determinano la FLOGOSI CRONICA delle vie aeree e L’IPERREATTIVITA’ BRONCHIALE, che sono gli elementi fondamentali dell’asma. Essi includono: ESPOSIZIONE E SENSIBILIZZAZIONE VERSO GLI ALLERGENI INFEZIONI RESPIRATORIE NELLA PRIMA INFANZIA FUMO PASSIVO INQUINAMENTO AMBIENTALE

FATTORI SCATENANTI Sono quei fattori che inducono i SINTOMI. Essi comprendono: ALCUNI FATTORI INDUCENTI (allergeni, infezioni virali dell’albero respiratorio, polluttanti atmosferici, esposizione ad agenti ambientali) ESERCIZIO FISICO GRAVIDANZA FATTORI PSICHICI REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO

INFIAMMAZIONE E’ il punto centrale della patologia asmatica. Ad essa concorrono fattori cellulari, la liberazione di numerose citochine e la presenza di numerosi mediatori chimici. In particolare va ricordato il ruolo di: EPITELIO EOSINOFILI, LINFOCITI, MASTOCITI SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

INFIAMMAZIONE

INFIAMMAZIONE

MECCANISMO NEUROGENIO PATOGENESI MECCANISMO NEUROGENIO E’ l’altro elemento fondamentale nella patogenesi dell’asma. I mediatori chimici possono agire direttamente sulle vie aeree o tramite un MECCANISMO NEUROGENO.

MECCANISMO NEUROGENIO PATOGENESI MECCANISMO NEUROGENIO C’é un CONTROLLO NEUROGENO del tono della muscolatura liscia affidato a: S. ORTOSIMPATICO attraverso la Noradrenalina provoca broncodilatazione S. PARASIMPATICO tramite l’Acetilcolina provoca broncocostrizione Accanto a questi due sistemi c’è il S. NANC, in grado di secernere NEUROPEPTDI ad azione broncodilatante o broncocostrittore.

Caratteristiche dell’infiammazione eosinofili, neutrofili Ipertrofia muscolatura liscia Infiltrazione di eosinofili, neutrofili e linfociti Vasodilatazione Ispessimento membrana basale Tappo di muco Desquamazione epiteliale Iperplasia ghiandole mucipare Edema della mucosa Attivazione nervosa c 14

Iperreattività bronchiale Può essere definita come la presenza di una esagerata risposta broncocostrittrice a numerosi stimoli endogeni ed esogeni, per cui i bronchi si restringono troppo facilmente e in maniera eccessiva. L’iperreattività bronchiale rivela la presenza di una instabilità nella regolazione del tono broncomotore nei pazienti asmatici a causa della infiammazione cronica delle vie aeree.

CLINICA Il quadro clinico è caratterizzato da: CRISI DI DISPNEA prevalentemente espiratoria RESPIRO SIBILANTE SENSAZIONE DI COSTRIZIONE TORACICA TOSSE dapprima secca e stizzosa e poi produttiva nelle fasi di risoluzione. Le crisi dispnoiche compaiono soprattutto nelle ore notturne (per prevalenza del sistema vagale, per diminuita increzione di ormoni corticosurrenalici, per ristagno di secrezioni o per RGE) Se il soggetto è atopico possono essere presenti i segni della mucosite (rinite vasomotoria, starnuti, ostruzione nasale, congiuntivite con lacrimazione, prurito alle narici e al faringe).

CLINICA Forme cliniche Asma estrinseco o allergico (IgE mediato) Asma intrinseco Asma dovuto ad aspirina Asma occupazionale Asma indotto da esercizio fisico Asma da reflusso gastroesofageo Tosse come equivalente asmatico Asma psichico

Asma allergico Reazione allergica (Tipo I di Coombs e Gell) Gli antigeni (allergeni) si legano agli anticorpi della classe IgE (reagine) posti sulla superficie dei mastociti tissutali (diffusi nelle mucose respiratoria ed intestinale) e dei basofili circolanti determinando la liberazione di istamina ed altri mediatori dell’infiammazione allergica. La degranulazione del mastocita, dopo il legame dell'allergene con le IgE provoca la liberazione di: mediatori a liberazione rapida (istamina, trombossani, fattori chemiotattici per eosinofili e neutrofili) responsabili delle reazioni acute, ma anche più fugaci come l’edema e il prurito. mediatori a liberazione lenta (leucotrieni, interleuchine e fattori chemiotattici) che inducono e mantengono la reazione di infiammazione cronica.

Principali fonti allergiche Pollini Graminacee, Composite (Ambrosia), Urticacee (Parietaria spp) Miceti Candida, Alternaria, Aspergillo Derivati epidermici di cane, gatto, cavallo, bovini, ratto Acari della polvere Dermatophagoides pteronyssimus e farinae, Lepidoglyphus destructor Alimenti latte, uova, crostacei, nocciole, arachidi, vegetali freschi Veleno di imenotteri ape, vespa, calabrone Farmaci β-lattamici penicilline, cefalosporina

Asma bronchiale intrinseco L’insorgenza è più frequente nell’età adulta. Sono frequenti: rinite, ipertrofia dei turbinati, poliposi nasale. Sono presenti :     Eosinofilia sia nel sangue che nelle secrezioni Sensibilità molto frequente ai farmaci ( aspirina ) Ricerca di anticorpi con RAST negativa Negative le intradermoreazioni cutanee

Asma occupazionale L'asma occupazionale è l'asma indotta da un agente inalato nell'ambiente lavorativo e si presenta in modo simile alle altre forme di asma. Possono essere distinte due forme di asma occupazionale: Asma occupazionale con latenza: i sintomi si manifestano dopo un periodo di esposizione all'agente causale (che generalmente è rappresentato da una sostanza ad alto peso molecolare, oppure a basso peso molecolare ma in grado di legarsi in modo covalente a proteine dell'organismo in modo da formare apteni) Asma occupazionale senza latenza (meno frequente): i sintomi compariranno immediatamente con l'esposizione all'agente (generalmente sostanze che causano irritazione diretta o danno tossico dell'epitelio delle vie aeree, come gas irritanti ecc.).

Classificazione di Gravità CLASSIFICAZIONE DI GRAVITA’ Caratteristiche cliniche in assenza di terapia Sintomi notturni Sintomi FEV1 o PEF Continui Attività fisica limitata STEP 4 Grave Persistente £ 60% predetto Variabilità > 30% Frequenti STEP 3 Moderato Persistente 60 - 80% predetto Variabilità > 30% Quotidiani Attacchi che limitano L’attività 1 volta Alla settimana STEP 2 Lieve Persistente > 2 volte al mese ³ 80% predetto Variabilità 20 - 30% > 1 volta/settimana ma < 1 volta / giorno < 1 volta/settimana Asintomatico e con normale PEF tra gli attacchi STEP 1 Intermittente ³ 80% predetto Variabilita < 20% £ 2 volte al mese La presenza di almeno uno dei criteri di gravità è sufficiente per classificare un paziente in un determinato livello di gravità

Indagini per identificare i fattori di rischio DIAGNOSI DI ASMA Indagini per identificare i fattori di rischio Valutazione allergologica approfondita. Skin prick test come indagine di primo livello utilizzando estratti allergenici standardizzati. Si basa sulla puntura con apposite lancette della superficie volare dell’avambraccio e l’apposizione di estratti allergenici. Sono possibili falsi negativi nei bambini  < 1 anno. Il dosaggio delle IgE specifiche sieriche (RAST) è un esame di secondo livello. Consiste nella ricerca delle IgE specifiche nel siero. Può essere necessario effettuare i RAST come primo test in caso di notevole dermografismo, in pazienti con lesioni cutanee che non consentano l'esecuzione degli SPT (es. dermatite atopica grave), Allergometriche > allergologiche o allergiche 24

DIAGNOSI DI ASMA Indagini per identificare i fattori di rischio Valutazione della presenza di rinite o rinosinusite. Valutazione della presenza di reflusso gastro-esofageo. Valutazione sulla presenza di intolleranza ad aspirina, conservanti alimentari e rischi professionali

DIAGNOSI ANAMNESI O PRESENZA DI SINTOMI EPISODICI DI OSTRUZIONE BRONCHIALE Respiro sibilante Mancanza di respiro Senso di costrizione toracica Tosse ATTENZIONE I sintomi nei soggetti asmatici possono variare nell’arco della giornata; l’assenza di sintomi non esclude la diagnosi di asma.

DIAGNOSI DI ASMA Prove di funzionalità respiratoria © 2011 PROGETTO LIBRA • www.ginasma.it

Linee Guida Italiane GINA 2008 Sintomi: tosse, sibili, dispnea, intolleranza allo sforzo Sospetto clinico di Asma Spirometria Test di broncostimolazione no Sindrome ostruttiva? sì Diagnosi alternative all’Asma Iperreattività bronchiale? Test di broncodilatazione no sì Trattamento ex adiuvantibus 4-6 settimane Ostruzione reversibile? no sì no Diagnosi di Asma Diagnosi alternative Linee Guida Italiane GINA 2008

DIAGNOSI Oltre alla curva flusso/volume di base è necessario eseguire il TEST DI REVERSIBILITA’ BRONCHIALE dopo inalazione di 2 agonisti: se il FEV1 misurato dopo inalazione del broncodilatatore supera il 15%-20% del valore misurato in condizioni di base il test è positivo. In questo caso il test mostra un netto miglioramento dei flussi espiratori, ma anche una modificazione dei volumi (VR e CVF).

TEST DI PROVOCAZIONE BRONCHIALE DIAGNOSI Questa indagine serve ad INDIVIDUARE E QUANTIFICARE l’iperreattività bronchiale aspecifica. E’ molto sensibile, ma poco specifico: può infatti essere positivo anche in corso di altre patologie quali la BPCO. TEST DI PROVOCAZIONE BRONCHIALE Si usano tre tipi di stimoli: farmacologici (es. Metacolina) agenti fisico-chimici (es. Soluzione ipertonica) esercizio fisico o iperventilazione isocapnica di aria fredda Il TEST E’ POSITIVO quando dopo inalazione di dosi crescenti per es. di Metacolina il FEV1 si riduce del 20%. IL PARAMETRO QUANTITATIVO è rappresentato dalla dose in tal caso di Metacolina (PD20) necessaria a determiare tale riduzione dl FEV1.

Monitoraggio La misurazione del PICCO DI FLUSSO ESPIRATORIO è molto utile in quelle situazioni cliniche in cui misure più sofisticate della funzione polmonare sono inattuabili. Tale parametro serve a monitorare le variazioni diurne e notturne dell’ostruzione bronchiale ed è utile per verificare la risposta alla terapia. Viene utilizzata per monitorare l’asma occupazionale e per prevenire i severi attacchi di asma.

LA VARIABILITA’ QUOTIDIANA è espressa in % ed è pari a I valori normali oscillano: da 520 a 660 l/min nell’uomo da 440 a 500 l/min nella donna LA VARIABILITA’ QUOTIDIANA è espressa in % ed è pari a PEF Serale-PEF mattutino 2 (PEF Serale+PEF Mattutino)

Approccio progressivo alla terapia dell’asma nell’adulto Obiettivo: il miglior risultato possibile Obiettivo: controllo dell’asma Farmaci di controllo: Corticosteroidi inalatori regolari ß2-agonisti a lunga durata d’azione regolari più (se occorre) Quando l’asma è controllata, redurre la terapia Monitoraggio Farmaci di controllo: Corticosteroidi inalatori giornalieri ß2-agonisti a lunga durata d’azione giornalieri Farmaci di controllo: Corticosteroidi Inalatori giornalieri Farmaci di controllo: Nessuno -Teofillina-LR -Antileucotrieni -ß2- agonisti orali a lunga durata d’azione -Corticosteroidi orali Al bisogno: : ß2-agonisti a rapida azione q.o. STEP 1: Intermittente STEP 2: Lieve Persistente STEP 3: Moderato Persistente STEP 4: Grave Persistente Riduzione Possono essere considerati farmaci alternativi per il controllo ed il sollievo dei sintomi.

BASI RAZIONALI DELLA TERAPIA DELL’ASMA L’asma persistente è controllato meglio da una terapia quotidiana e continua. L’entità e la frequenza della terapia farmacologica dipendono dalla severità della malattia. TERAPIA L’obiettivo è la soppressione della flogosi bronchiale. La terapia deve iniziare ad un livello più alto rispetto allo stato di salute del paziente e poi eventualmente deve essere ridotta a livello inferiore.

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELL’ASMA CRONICO Antiinfiammatori Broncodilatatori Prima scelta Prima scelta Corticosteroidi ß2 agonisti a breve Inalatori durata d’azione Seconda scelta Seconda scelta Antileucotrieni Teofilline Cromoni Antivagali Steroidi sistemici Dubbia efficacia Antiistaminici TERAPIA