Acido urico e rischio cardiovascolare nel paziente con deposito di cristalli di urato Francesco Vittorio Costa 1

Lo scheletro di Sue al Field Museum, Chicago Il primo caso di Gotta: il Tyrannosaurus Rex Sue Sue è l’esemplare più grande e meglio conservato di T.Rex mai ritrovato Scoperto nel 1990, è stato venduto all’asta per 8.36 milioni di dollari. Sue aveva 28 anni quando è morta . Durante la sua vita è stata ferita più volte ed ha sofferto di numerose patologie (fratture, infezioni) e ha evidenti segni di lesioni gottose nella mano Lo scheletro di Sue al Field Museum, Chicago Tyrannosaurs suffered from gout. Nature, vol 387, p 357

Metabolismo dell’acido urico 2/3 sono escreti con le urine (escrezione renale): 1/3 è degradato nell’intestino da batteri forniti di uricasi Il limite di solubilità dell’urato monosodico nel plasma è 6,8 mg/dl a 37° e si riduce considerevolmente con la diminuzione della temperatura NB: il 25% dei soggetti con iperuricemia asintomatica ha depositi di cristalli intrarticolari (Ann Rheum Dis, 2015,74,908-911)

Epidemiologia 4 4

Prevalenza di Iperuricemia e Gotta in USA (National health and Nutrition Examination Survey 2007-2008) Frequenza dell’iperuricemia: 21.2 Maschi 21.6% Femmine Frequenza della gotta: 5.9 % Maschi 2.0 % Femmine ARTHRITIS & RHEUMATISMVol. 63, No. 10, October 2011, pp 3136–3141

Mito: l’uricemia è normale, non può essere gotta! Realtà 339 pts (2 studi) con gotta, confronto tra 2 terapie 14% uricemia < 6.0 mg/dL al basale 32% < 8.0 mg/dL durante l’attacco acuto Una variazione dell’uricemia è un miglior predittore della gotta acuta rispetto ai valori assoluti Schlessinger et al. J Rheum 2009; 36(6).

Prevalenza dei principali fattori di rischio CV nella popolazione dello studio di Brisighella (anni 2008) Cicero AFG et al,, Clin Lipidol 2011

l’ha misurata almeno una volta L’uricemia viene misurata di rado: 2% di soggetti in Italia l’ha misurata almeno una volta 8 8

Percentuale di soggetti sottoposti a controllo dell’uricemia dopo l’inizio del trattamemto Mayo Clin Proc. • July 2006;81(7):925-934

e sta ancora aumentando. Oggi negli umani l’evoluzione sociale è molto più veloce dell’evoluzione genetica. L’uricemia nei paesi occidentali sta gradualmente crescendo: nella popolazione maschile degli USA il valore di uricemia è cresciuto da meno di 3.5 mg/dL nei '20s al 6.0 -6.5 mg/dL nei 70s e sta ancora aumentando.

Perché l’uricemia è cresciuta nel corso degli anni? Figura n.1: L’interazione negativa tra geni (cosiddetti del risparmio perchè “costruiti” per un ambiente primordiale, sostanzialmente povero di nutrienti) ed ambiente determina – forse come prima alterazione - la comparsa di stress ossidativo. Da ciò deriverebbe la comparsa a cascata di altre anomalie, prime tra tutte la resistenza insulinica e, quindi, di una serie di fattori di rischio cardiovascolare. 11 11

Bevande addizionate di zuccheri ed uricemia – 4 Bevande addizionate di zuccheri ed uricemia – 4.867 Adolescenti (NHANES 1999-2004) 5.30 –------------------------------------------------------------------------------------------------- 5.20 –------------------------------------------------------------------------------------------------ 5.10 –------------------------------------------------------------------------------------------------ 5.00 –------------------------------------------------------------------------------------------------ 4.90 –------------------------------------------------------------------------------------------------- 4.80 –------------------------------------------------------------------------------------------------- 4.70 –------------------------------------------------------------------------------------------------- 4.60 –------------------------------------------------------------------------------------------------ 4.50 – Serum Uric Acid Levels (mg/dL ) Abstract OBJECTIVE: To evaluate whether sugar-sweetened beverage consumption, a significant source of dietary fructose, is associated with higher serum uric acid levels and blood pressure in adolescents. STUDY DESIGN: We analyzed cross-sectional data from 4867 adolescents aged 12 to 18 years in the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2004. Dietary data were assessed from 24-hour dietary recall interviews. Sugar-sweetened beverages included fruit drinks, sports drinks, soda, and sweetened coffee or tea. We used multivariate linear regression to evaluate the association of sugar-sweetened beverage consumption with serum uric acid and with blood pressure. RESULTS: Adolescents who drank more sugar-sweetened beverages tended to be older and male. In the adjusted model, serum uric acid increased by 0.18 mg/dL and systolic blood pressure z-score increased by 0.17 from the lowest to the highest category of sugar-sweetened beverage consumption (P for trend, .01 and .03, respectively). CONCLUSIONS: These results from a nationally representative sample of US adolescents indicate that higher sugar-sweetened beverage consumption is associated with higher serum uric acid levels and systolic blood pressure, which may lead to downstream adverse health outcomes P<0.01 per il trend 1-12 13-24 25-36 >36 Sugar Sweetened Beverages (oz/day) Nguyen S et al. J Pediatr 2009; 154(6):807-13.

Semin Nephrol. 2011 September ; 31(5): 410–419. Relazione tra consumo di fruttosio (sciroppo di mais) e gotta negli USA Figura n.1: L’interazione negativa tra geni (cosiddetti del risparmio perchè “costruiti” per un ambiente primordiale, sostanzialmente povero di nutrienti) ed ambiente determina – forse come prima alterazione - la comparsa di stress ossidativo. Da ciò deriverebbe la comparsa a cascata di altre anomalie, prime tra tutte la resistenza insulinica e, quindi, di una serie di fattori di rischio cardiovascolare. Semin Nephrol. 2011 September ; 31(5): 410–419. 13 13

Principali fonti alimentari di fruttosio - Bevande zuccherate - Dolcificanti Dolci e cibi raffinati industrialmente - Frutta - Verdura FRUTTOSIO e … Nel Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994) condotto in 14.761 soggetti sani (età ≥ 20 anni) si è evidenziata una correlazione diretta tra assunzione di bevande zuccherate ricche in fruttosio e livelli sierici di acido urico (A), correlazione che viceversa non è emersa in seguito ad assunzione di bevande prive di zuccheri(B). Livelli sierici di acido urico (mg/dl) Livelli sierici di acido urico (mg/dl) Multivariate adjusted serum uric acid levels according to categories of A, sugar‐sweetened soft drink consumption, and B, diet soft drink consumption. Error bars indicate standard errors. Serum uric acid levels are adjusted for the same covariates included in the final multivariate model in Table 2. Data are presented incorporating sample weights and adjusted for clusters and strata of the complex sample design of the Third National Health and Nutrition Examination Survey. © This slide is made available for non-commercial use only. Please note that permission may be required for re-use of images in which the copyright is owned by a third party. Tutti Uomini Donne Tutti Uomini Donne Assunzione di bevande zuccherate (numero bevande/die) Assunzione di bevande prive di zuccheri (numero bevande/die) Choi JW et al. Arthritis Rheum 2008; 59(1):109-16.

Condizioni associate alla iperuricemia -Ipertensione arteriosa -Obesità, sovrappeso -Nefropatie (ridotto VFG,microalbuminuria) -Sindrome metabolica -S. Apnee ostruttive -Vasculopatie (carotide,coronarie,periferiche) Ictus, demenza vascolare -Preeclampsia -Marker infiammatori -Disfunzione endoteliale -Stress ossidativo D. Feig, D. Kang and R. Johnson NEJM 2008:359;1811-21

l’aumento di 1 mg/dl di uricemia è associato ad aumento del: 13% del rischio di ipertensione (Grayson 2011) 16% di malattia coronarica (Kim 2011) 13% di stroke (Kim 2012) 17 % di sviluppo di diabete (Kodama 2012)

Conseguenze delle Mutazioni dell’uricasi durante l’evoluzione Maggiore sopravvivenza in carenza di nutrienti, acqua e sali ↑ Neuroprotezione ↑ Pressione arteriosa Abstract Humans have relatively low plasma ascorbate levels and high serum uric acid levels compared to most mammals due to the presence of genetic mutations in l-gulonolactone oxidase and uricase, respectively. We review the major hypotheses for why these mutations may have occurred. In particular, we suggest that both mutations may have provided a survival advantage to early primates by helping maintain blood pressure during periods of dietary change and environmental stress. We further propose that these mutations have the inadvertent disadvantage of increasing our risk for hypertension and cardiovascular disease in today's society characterized by Western diet and increasing physical inactivity. Finally, we suggest that a "planetary biology" approach in which genetic changes are analyzed in relation to their biological action and historical context may provide the ideal approach towards understanding the biology of the past, present and future. ↑ Sodiosensibilità Acido urico ↑ Insulinoresistenza Obesità centrale Johnson RJ et al. Med Hypotheses 2008;71(1):22-31.

Uricemia e ipertensione Figura n.1: L’interazione negativa tra geni (cosiddetti del risparmio perchè “costruiti” per un ambiente primordiale, sostanzialmente povero di nutrienti) ed ambiente determina – forse come prima alterazione - la comparsa di stress ossidativo. Da ciò deriverebbe la comparsa a cascata di altre anomalie, prime tra tutte la resistenza insulinica e, quindi, di una serie di fattori di rischio cardiovascolare. 18 18

Iperuricemia ed incidenza di Ipertensione Studio ID RR(95% CI) Peso % Selby 1990 Taniguchi 2001 Imazu 2001 Nakanishi 2003 Sundstrom 2005 Shankar 2006 Peristein 2006 ___ Mellen 2006 Krishnan 2007 Forman 2007 _____ Forman 2009 Overall (J-squared= 74.5%, p= 0.000) ___________________________ ______________ ______________________________ ____________ ________________ _________ ________ ______ __ _____________ _________________________ 2.19 (1.20, 3.98) 1.96 (1.51, 2.53) 2.03 ( 1.02, 3.90) 1.58 (1.26, 1.99) 1.59 (1.22, 2.07) 1.65 (1.41, 1.93) 1.08 (0.83, 1.39) 1.23 (1.10, 1.38) 1.14 (1.09, 1.20) 1.08 (0.71, 1.63) 1.89 (1.26, 2.82) 1.41 (1.23, 1.58) 1.45 7.11 1.36 10.11 8.73 12.92 12.35 16.23 17.80 8.02 3.92 100.00 ---------------------------------------------- Hyperuricemia and incident hypertension: a systematic review and meta-analysis. Grayson PC, Kim SY, LaValley M, Choi HK. Source Division of Rheumatology, Boston University Medical Center and Boston University, Boston, Massachusetts 02118, USA. peter.grayson@bmc.org Abstract OBJECTIVE: A novel rodent model and a recent randomized trial of hyperuricemic adolescents with hypertension suggest a pathogenetic role of uric acid in hypertension, but it remains unknown whether these findings would be applicable to adult populations where the larger disease burden exists. We conducted a systematic review and meta-analysis to determine if hyperuricemia was associated with incident hypertension, particularly in various demographic subgroups. METHODS: We searched major electronic databases using medical subject headings and keywords without language restrictions (through April 2010). We included prospective cohort studies with data on incident hypertension related to serum uric acid levels. Data abstraction was conducted in duplicate. We analyzed age, sex, and race subgroups. RESULTS: A total of 18 prospective cohort studies representing data from 55,607 participants were included. Hyperuricemia was associated with an increased risk for incident hypertension (adjusted risk ratio [RR] 1.41, 95% confidence interval [95% CI] 1.23-1.58). For a 1 mg/dl increase in uric acid level, the pooled RR for incident hypertension after adjusting for potential confounding was 1.13 (95% CI 1.06-1.20). These effects were significantly larger in younger study populations (P = 0.02) and tended to be larger in women (P = 0.059). Two studies suggested that the effect may also be larger among African American individuals. Furthermore, later publication year and US-based studies were significantly associated with a lower effect estimate (P values <0.02). CONCLUSION: Hyperuricemia is associated with an increased risk for incident hypertension, independent of traditional hypertension risk factors. This risk appears more pronounced in younger individuals and women. +41% Diminuito Aumentato 1 3 Rischio di sviluppare Ipertensione Grayscon PC et al. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63(1):102-10.

Incidenza cumulativa di gotta nei normotesi e negli ipertesi Hypertension and the Risk of Incident Gout in a Population-Based Study: The Atherosclerosis Risk in Communities Cohort Mara A. McAdams-DeMarco, MS, PhD;1 Janet W. Maynard, MD, MHS;2 Alan N. Baer, MD;2 Josef Coresh, MD, PhD1, The Journal of Clinical Hypertension 19/6/2012

Uricemia e ipertensione: Ruolo dei diuretici Figura n.1: L’interazione negativa tra geni (cosiddetti del risparmio perchè “costruiti” per un ambiente primordiale, sostanzialmente povero di nutrienti) ed ambiente determina – forse come prima alterazione - la comparsa di stress ossidativo. Da ciò deriverebbe la comparsa a cascata di altre anomalie, prime tra tutte la resistenza insulinica e, quindi, di una serie di fattori di rischio cardiovascolare. 21 21

Se l’uricemia aumenta il trattamento non riduce gli eventi Rischio di eventi coronarici rispetto alle variazioni in 1 anno della uricemia ( 1 mg/dl) nei pazienti ipertesi e trattati con clortalidone(studio SHEP) con e senza aumento dell’uricemia Se l’uricemia aumenta il trattamento non riduce gli eventi Biomark Med. 2010 Oct;4(5):701-12. Urate: a novel biomarker of Parkinson's disease risk, diagnosis and prognosis. Cipriani S, Chen X, Schwarzschild MA. Source Massachusetts General Hospital, 114 16th Street, Boston, MA 02129, USA. scipriani@partners.org Abstract A growing number of studies have correlated higher urate levels with a lower risk of developing Parkinson's disease (PD) and with a favorable rate of disease progression, indicating that urate could be an important biomarker of the pathophysiology underlying PD. Dietary and genetic determinants of urate have also been linked to a reduced risk or delayed onset of PD. Based on the known antioxidant and metal complexing properties of urate, together with evidence for oxidative stress as a contributor to neurodegeneration in PD, urate may serve as an endogenous neuroprotectant that helps reduce the risk and rate of the disease. In this article we review the convergent biological, epidemiological and clinical data that identify urate as a promising biomarker of the risk, diagnosis and prognosis of PD. J Hypertens 2000, 18:1149±1154 &

Uric Acid in Hypertension : The Chicken or the Egg? Blood Purif 2010;30:288–295

Effetto sulla PA della iperuricemia indotta dal blocco dell’uricasi nel ratto e della terapia preventiva con allopurinolo Hypertension 2001, 38:1101-1106

Serum uric acid levels in children with hypertension and normal BP. Feig DI, Johnson RJ. Hyperuricemia in childhood primary hypertension. Hypertension. 2003;42:247–252.

Effetti della terapia ipouricemizzante 26 26 Figura n.1: L’interazione negativa tra geni (cosiddetti del risparmio perchè “costruiti” per un ambiente primordiale, sostanzialmente povero di nutrienti) ed ambiente determina – forse come prima alterazione - la comparsa di stress ossidativo. Da ciò deriverebbe la comparsa a cascata di altre anomalie, prime tra tutte la resistenza insulinica e, quindi, di una serie di fattori di rischio cardiovascolare. 26 26

PA sistolica PA diastolica Placebo Allopurinolo Placebo Allopurinolo Effect of Allopurinol on Blood Pressure of Adolescents With Newly Diagnosed Essential Hypertension: A Randomized Trial mean 24-hour ambulatory blood pressure PA sistolica PA diastolica Placebo Allopurinolo Placebo Allopurinolo 0.8 mm Hg (95% CI, 3.4 to − 2.9) -6.3 mm Hg (95% CI, -3.8 to − 8.9) -0.3 mm Hg (95% CI, 2.3 to − 2.1) -4.6 mm Hg (95% CI, -2.4 to − 6.8) P=0.001 P=0.001 Feig DI et al. JAMA 2008; 300(8):924-932

Systolic blood pressure Effect Effect of Allopurinol on Blood Pressure: A Systematic Review and Meta-Analysis Systolic blood pressure The Journal of Clinical Hypertension Vol 15 | No 6 | June 2013

BP fell in the allopurinol group compared with controls (between-group difference in systolic - 2.1mm Hg and diastolic -1.7 mmHg). Allopurinol use was independently associated with a fall in both systolic and diastolic BP on regression analysis (P<0.001). (Hypertension. 2014;64:1102-1107.)

Uricemia s.metabolica e diabete 30 30 Figura n.1: L’interazione negativa tra geni (cosiddetti del risparmio perchè “costruiti” per un ambiente primordiale, sostanzialmente povero di nutrienti) ed ambiente determina – forse come prima alterazione - la comparsa di stress ossidativo. Da ciò deriverebbe la comparsa a cascata di altre anomalie, prime tra tutte la resistenza insulinica e, quindi, di una serie di fattori di rischio cardiovascolare. 30 30

Prevalenza (95% CI) della sindrome metabolica per quartili di uricemia in 1370 individui (età 12 - 17 anni), NHANES 1999–2002. 30% 25% 20% Prevalenza della sindrome metabolica 15% 10% 5% 0% ≤4,2 ≤4,9 ≤5,7 ≥5,7 mg/L Uricemia Ford ES et al Circulation. 2007;115:2526-2532.

Gotta e s.metabolica Choi HK, et al. Arthritis Rheum 2007; 57:109-15

Serum uric acid and risk of incident type 2 diabetes Metanalysis of 8 prospective studies , 32016 subjects) +56% PLoS ONE 8(2): e56864. doi:10.1371/journal.pone.0056864

Incidenza di diabete (1000 persone/anno) e uricemia basale 3.3 The American Journal of Medicine, Vol 123, No 10, October 2010

Uricemia e mortalità Figura n.1: L’interazione negativa tra geni (cosiddetti del risparmio perchè “costruiti” per un ambiente primordiale, sostanzialmente povero di nutrienti) ed ambiente determina – forse come prima alterazione - la comparsa di stress ossidativo. Da ciò deriverebbe la comparsa a cascata di altre anomalie, prime tra tutte la resistenza insulinica e, quindi, di una serie di fattori di rischio cardiovascolare. 35 35

Iperuricemia cronica e mortalità cardiovascolare NANHES I ; Fang J, et al. JAMA 2000; 283: 2404-10

RR di mortalità CV dei soggetti nella classe più elevata di uricemia rispetto alla più bassa +37% Atherosclerosis 231 (2013) 61e68

Uricemia malattia coronarica e ictus 38 38 Figura n.1: L’interazione negativa tra geni (cosiddetti del risparmio perchè “costruiti” per un ambiente primordiale, sostanzialmente povero di nutrienti) ed ambiente determina – forse come prima alterazione - la comparsa di stress ossidativo. Da ciò deriverebbe la comparsa a cascata di altre anomalie, prime tra tutte la resistenza insulinica e, quindi, di una serie di fattori di rischio cardiovascolare. 38 38

Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari Lo studio di Framingham ha fornito una delle prime dimostrazione di un aumento del rischio di malattia coronarica e di angina pectoris (rischio relativo pari a 1.6 e 1.8, rispettivamente) nei pazienti di sesso maschile con iperuricemia cronica con deposito di urati. Questo eccesso di rischio persisteva anche dopo aggiustamento per età, pressione sistolica, colesterolemia, body mass index, diabete ed assunzione di alcol.

CHD (mortalità) RR 1.46 (1.20–1.73). * Iperuricemia e Rischio di Ictus: Review Sistematica e Meta-analisi Stroke (incidenza) CHD (incidenza) RR 1.34 (1.19–1.49) CHD (mortalità) RR 1.46 (1.20–1.73). * +47% Stroke (mortalità) Una relazione a tipo J-curve è stata osservata in 5 studi BACKGROUND Hyperuricemia is hypothesized to be a risk factor for stroke and other cardiovascular disease, but to date results from observational studies are conflicting. METHODS We conducted a systematic review and meta-analysis to assess the association between hyperuricemia and risk of stroke incidence and mortality. Studies were identified by searching major electronic databases using the Medical Subject Headings and keywords without restriction in languages. Only prospective cohort studies were included if they had data on stroke incidences or mortalities related to serum uric acid levels in adults. Pooled risk ratios (RRs) for the association of stroke incidence and mortality with serum uric acid levels were calculated. RESULTS A total of 16 studies including 238,449 adults were eligible and abstracted. Hyperuricemia was associated with a significantly higher risk of both stroke incidence [N=6 studies, RR 1.41, 95% confidence interval (CI): 1.05–1.76] and mortality [N=6 studies, RR 1.36, 95% CI: 1.03–1.69] in our meta-analyses of unadjusted study estimates. Subgroup analyses of studies adjusting for known risk factors such as age, hypertension, diabetes, and cholesterol still showed that hyperuricemia was significantly associated with both stroke incidence [N=4 studies, RR 1.47, 95% CI: 1.19–1.76] and mortality [N=6 studies, RR 1.26, 95% CI: 1.12–1.39]. The pooled estimate of multivariate RRs did not differ much by gender. CONCLUSION Our study suggests that hyperuricemia may modestly increase the risks of both stroke incidence and mortality. Future research is needed to determine whether lowering uric acid level has any beneficial effects on stroke. +26% * Kim SJ et al Arthritis Care Res , 2010;62(2):170-80 Kim SJ et al Arthritis Rheum. 2009 15;61(7):885-92.

Associazione tra iperuricemia e fibrillazione atriale . BMC Cardiovascular Disorders (2015) 15:98 42 42

Uricemia e rischio per vasculopatia periferica Multiple risk factor intervention trial Odds Ratio Iperuricemia (>7.0 mg/dL) 1.23 (0.98-1.54) Anamnesi positiva per gotta 1.33 (1.07-1.66) Angiology. 2007 Aug-Sep;58(4):450-7. Serum uric acid level and risk for peripheral arterial disease: analysis of data from the multiple risk factor intervention trial. Baker JF, Schumacher HR, Krishnan E. Department of Medicine, University of Pennsylvania, USA. Abstract Although several studies report an association between hyperuricemia and coronary artery disease, little is known about the effect of hyperuricemia and gout on the risk of peripheral arterial disease (PAD). Data on 283 incident clinical cases of PAD during a randomized controlled trial of multiple cardiovascular risk factor intervention are evaluated. The serum uric acid levels among these individuals are compared with those of individuals who did not develop PAD during the study period. Multivariate logistic regression analyses measure the risk of developing PAD associated with higher levels of serum uric acid after adjusting for the effect of traditional vascular risk factors. Age and smoking are independently associated with development of PAD, with odds ratios of 1.08 (95% confidence interval [CI], 1.06-1.09) and 3.83 (95% CI, 2.49-5.91) per year, respectively. Hyperuricemia (serum uric acid level, >7.0 mg/dL) is an independent risk factor, with an odds ratio of 1.23, but the confidence interval of the estimate is wide (95% CI, 0.98-1.54). In this multivariate model, a history of gout was associated with an odds ratio of 1.33 (95% CI, 1.07-1.66). Serum uric acid level is independently associated with a higher (but statistically nonsignificant) risk of PAD. A history of gouty arthritis is an independent and statistically significant predictor of incidence of PAD even after adjustment for the effect of underlying hyperuricemia. 0.5 1.0 1.5 1.7 Baker JF et al Angiology. 2007;58(4):450-7.

Effetti della terapia ipouricemizzante 44 44 Figura n.1: L’interazione negativa tra geni (cosiddetti del risparmio perchè “costruiti” per un ambiente primordiale, sostanzialmente povero di nutrienti) ed ambiente determina – forse come prima alterazione - la comparsa di stress ossidativo. Da ciò deriverebbe la comparsa a cascata di altre anomalie, prime tra tutte la resistenza insulinica e, quindi, di una serie di fattori di rischio cardiovascolare. 44 44

Allopurinolo e mortalità totale negli iperuricemici 9924 veterani AU> 7.0 mg/dl, 98% maschi, 88% bianchi, età media 62.7 anni, 23903 persone-anno odi follow-up 2483 gruppo allopurinol (83% diagnosi di gotta) 7441 gruppo di controllo(20% diagnosi di gotta) -25% Objectives. While studies have suggested that gout and hyperuricaemia are associated with the risk of premature death, none has investigated the role of urate-lowering therapy on this critical outcome. We examined the impact of allopurinol, the most commonly used urate-lowering drug, on the risk of mortality in hyperuricaemic patients. Methods. From a population of hyperuricaemic veterans of [serum urate level >416mol/l (7.0 mg/dl)] at least 40 years of age, we compared the risk of death between incident allopurinol users (n¼2483) and non-users (n¼7441). We estimated the multivariate mortality hazard ratio (HR) of allopurinol use with Cox proportional hazards models. Results. Of the 9924 veterans (males, 98% and mean age 62.7 years), 1021 died during the follow-up. Patients who began treatment with allopurinol had worse prognostic factors for mortality, including higher BMI and comorbidities. After adjusting for baseline urate levels, allopurinol treatment was associated with a lower risk of all-cause mortality (HR 0.78; 95% CI 0.67, 0.91). Further adjustment with other prognostic factors did not appreciably alter this estimate (HR 0.77; 95% CI 0.65, 0.91). The mean change from baseline in serum urate within the allopurinol group was 111mol/l (1.86 mg/dl). Adjusting for baseline urate level, allopurinol users had a 40mol/l (0.68 mg/dl) lower follow-up serum urate value than controls (95% CI 0.55, 0.81). Conclusion. Our findings indicate that allopurinol treatment may provide a survival benefit among patients with hyperuricaemia. AJ Luk et al. Rheumatology 2009

Impatto dell’ allopurinolo su uricemia e eventi cardiovascolari Cosa aggiunge questo studio Dosi più elevate di allopurinolo sono associate ad un migliore controllo dell’uricemia e ad un minore rischio di eventi e di mortalità cardiovascolare in tutti i pazienti trattati Meno del 50% dei pazienti trattati con allopurinolo raggiungeva i valori target No allopurinolo B Allopurinolo Wei L, et al. Br J Clin Pharmacol 2001;71(4): 600–607

Febuxostat Attenuates Experimental Atherosclerosis in Mice SCIENTIFIC REPORTS | 2014 : 4554 | DOI: 10.1038/srep04554

Conclusioni Il rischio di ipertensione, danno d’organo, diabete, s.metabolica, cresce al crescere dell’uricemia La frequenza di mortalità CV, ictus, eventi coronarici e vasculopatie periferiche aumenta al crescere dell’uricemia d) Il trattatmento ipouricemizzante riduce la PA, la mortalità totale, la mortalità CV gli eventi cardiovascolari

il paziente iperuricemico deve essere considerato come un paziente ad elevato rischio non solo “nefroarticolare”, bensì anche cardiometabolico

European Guidelines suggest serum uric acid Levels < 6 mg/dL in people having chronic hyperuricemia with urate deposition. . Ann Rheum Dis 2006; 65: 1312-24 50 50

Diceva che l’acido urico non ha mai ucciso nessuno…come sempre aveva torto!

. 52 52

Legame tra Fruttosio ed Acido Urico Insulinoresistenza Fruttosio addizionato industrialmente alle bevande Miele, Frutta Zucchero Fruttosio GLUT5 Frutochinasi Lipogenesi de novo Deplezione ATP Acido Urico Glicerolo 3-fosfato Acil-CoA Effetti sistemici Effetti cellulari diretti Monoacilglicerolo  Vasocostrizione NO-mediata Ridotto uptake di glucosio a livello muscolare Adipocita: ↑ Stress ossidativo ↑ Flogosi vascolare e tissutale ↓ Adiponectina DAG Trigliceridi, VLDL Attivazione PKC Insulinoresistenza Sindrome metabolica Johnson RJ et al. Endocr Rev 2009; 30(1):96-116.

Prevalenza di ipertensione in normo ed iperuricemici (45098 soggetti) . Clinical Hypertension (2015) 21:14 54 54

Rapporto tra uricemia e PA sistolica in bambini normotesi e con ipertensione essenziale Feig DI, Johnson RJ. Hyperuricemia in childhood primary hypertension. Hypertension. 2003;42:247–252.

Storia positiva per eventi CV e classe di rischio CV elevata (sulla base della presenza o meno di S.metabolica e Iperuricemia (>6.0 mg/dl) The I-DEMAND Study , Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014 Aug;24(8):921-7