MALATTIE EMATOLGICHE Ospedale S. Maria delle Croci Ravenna Francesco Lanza Dipartimento Onco-ematologico UOC di Ematologia e Centro Trapianti Cellule Staminali Ospedale S. Maria delle Croci Ravenna francesco.lanza@auslromagna.it MONET: colazione sull’erba

GRUPPI DI MALATTIA SULLA BASE DELLA LINEA D’ORIGINE LA CLASSIFICAZIONE WHO GRUPPI DI MALATTIA SULLA BASE DELLA LINEA D’ORIGINE NEOPLASIE LINFOIDI NEOPLASIE MIELOIDI ISTIOCITI MAST CELLULE MORFOLOGIA / IMMUNOFENOTIPO / LESIONI GENETICHE / S. CLINICHE N. Istiocitarie N. Dendritiche LAL LNH LH MM LAM SMP MDS SMP/SMD M. Cutanea M. Sistemica

CLASSIFICAZIONE WHO DELLE PRINCIPALI MALATTIE EMATOLOGICHE NEOPLASIE MIELOIDI : - Malattie mieloproliferative (MPD) - Sindromi Mielodisplastiche (MDS) - Leucemie Acute Mieloidi NEOPLASIE LINFOIDI: - di derivazione B-linfocitaria - di natura T- e NK-cell - Linfomi di Hodgkin - Mieloma multiplo

Linfoma maligno LEUCEMIA ACUTA

Biologia della maturazione Leucemia Acuta Mieloide Morfologia Istologia ’70 FAB – M1-M6 ’80 FAB LAM-M0-M7 ‘90 MIC AML-ALL Immunofenotipo Biologia Molecolare Citogenetica FISH Biologia della maturazione mieloide LA CLASSIFICAZIONE WHO

LINFOMI LINFOMI NON HODGKIN LINFOMA DI HODGKIN aggressivi indolenti

1a DISTINZIONE NODALI EXTRANODALI

Stadiazione clinica

RX torace Massa bulky del mediastino

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA TECNICHE DI IMAGING - 1 RX torace: è il procedimento più sensibile, anche se completato con l’esecuzione della TC, nell’e-videnziare linfoadenopatie ilo-mediastiniche (non riesce a valutare masse di piccolo volume situate nell’angolo cardio-frenico, in sede sub-carenale, tracheobronchiale, aorto-polmonare). TC: acquisizione di dati sulle sedi interessate da malattia di tipo dimensionale e morfo-strutturale. Ecografia addominale: utile completamento della TC per lo studio radiografico di alcuni parenchimi, quali fegato e milza.

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA TOMOGRAFIA A EMISSIONE DI POSITRONI (18F-FDG PET) Metodica di imaging funzionale che si basa sull’osservazione che le cellule neoplastiche sono caratterizzate da un elevato metabolismo glucidico (accentuazione dell’attività glicolitica per aumento del trasporto intracellulare di glucosio), ben differenziabile rispetto alle cellule normali. Il tessuto tumorale può essere caratterizzato funzionalmente indipendentemente dai para-metri morfologici e/o dimensionali.

TRE GRUPPI DI TRASLOCAZIONI PRIMARIE IMPORTANTI NELLA PATOGENESI DEI LINFOMI EFFETTO Chromosome 14 Partner di traslocazione CICLINA D1 Soprevvivenza e crescita sopravvivenza 11q13, BCL2 IgH locus 14q32 C-MYC 8q24

TERAPIA DELLE EMOLINFOPATIE MALIGNE ESORDIO RESPONDERS

TUMORI SISTEMA EMO-LINFOPOIETICO: TUMORI SPESSO GUARIBILI Linfoma di Hodgkin: 80% di guarigioni Linfoma non Hodgkin : 50-85% Leucemia mieloide cronica: 95% Leucemia acuta promielocitiica : 90% Neoplasie mieloidi (trombocitemia/policitemia) 80% sopravvivenze > 15-20 anni Mieloma multiplo: sopravvivenza 6-10 anni in 60% dei casi

Imatinib nella LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

LABORATORIO DI EMATOLOGIA. DIAGNOSI CITOMETRICA 78%

IMMUNOTERAPIA NEI LINFOMI RITUXIMAB : anticorpo monoclonale anti-CD20 IBRITUZUMAB: anticorpo monoclonale anti-CD20 coniugato con Ittrio CD20 CD20 CD20 CD20

Event-free probability CVP ± MabThera in previously untreated FL after median 25 months follow-up LINFOMA FOLLICOLARE Study month 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Event-free probability 98 81 70 56 42 33 16 8 4 159 135 119 CVP MabThera + CVP 1 129 120 104 79 62 48 34 162 156 141 2 Patients at risk MabThera + CVP: median NR CVP: median 12 months p<0.0001

Tipi di anticorpi monoclonali per uso clinico RICOMBINANTI MODIFICATI (umanizzati, bi-tri specifici, transgenici, chimerici) CONIUGATI CON AGENTI CHEMIOTERAPICI CONIUGATI CON IMMUNOTOSSINE (vegetali, ricina) Coniugati con sostanze radioattive

LINFOMA DI HODGKIN Protocollo terapeutico Staging^ Chemioterapia ABVD Ristadiazione* 2° TAC GA67 Radioterapia I-II A I-II A med bulky I-II B, IIIA IIIB-IV 4 cicli 6 cicli 8 cicli RC stabile neg RC stabile pos RP o RC migliorata neg RP o RC migliorata pos Stop RTT 2 cicli° + RTT Per noi non solo stadio iniziale e sintomi, che rimangono comunque i più importanti,ma anche andamento “in corsa”, nell’ipotesi di fare 2 cicli dopo vera RC; perciò….rivalutazione 2 cicli prima di quelli programmati per cfr con il finale e scinti al termine; combinando i 2 dati si decide quanto proseguire la terapia. ^ se IA a basso rischio sola RTT; se mediastino bulky comunque RTT post CT “ fino al 1999 se non problemi di fertilità o se cardiopatia * se non almeno RP > terapia di salvataggio ° se III-B-IV > terapia di salvataggio

Il ruolo della PET-2

Intense Immunosuppression Followed By ASCT CONDITIONING REGIMEN CHEMOTHERAPY ± TBI MOBILIZATION OF PBPC CYC + G-CSF A Ap A Ap CRYOPRES. W or W/O EX VIVO PURGING CD34+ SELECTION T-DEPLETION OTHERS HARVEST PBPC INFUSION IN VIVO T CELL DEPLETION ATG (rabbit, horse) MoAb (Campath) OTHERS

MALATTIE ASSOCIATE : QUALI MALATTIE ASSOCIATE : QUALI ? GRAVI E CONTROLLATE DIABETE, IPERTENSIONE, CARDIOPATIE, EPATOPATIE, PROBLEMI RENALI O RESPIRATORI FIT UNFIT FRAIL SCALE GERIATRICHE

Classificazione dell’anemia (Hb g/dL) < 6.5 < 8.0-6.5 < 10-8.0 < 12-10  12 EORTC < 9.5-8.0 < 11-9.5  11 WHO 4 3 2 1 Grado 12 10 Lieve 10 8 Moderata 8 Severa 30

Principali indici eritrocitari Parametro Significato Ruolo MCV Volume cellulare medio (misurato direttamente) Classificazione e diagnosi anemie RDW Ampiezze della distribuzione dei diametri eritrocitari Indice di anisocitosi Differenza tra anemia sideropenica e talassemia % microciti GR con diametro inferiore a soglia prestabilita Diagnosi precoce di ferrocarenza % macrociti GR con diametro superiore a soglia prestabilita Reticolociti, carenza B12,folati Concentrazione Hb (MCH, MCHC) Emazie ipocromiche o ipercromiche Svariate condizioni con modificazione dell’eritropoiesi

ANEMIA ANEMIA MICROCITICA ANEMIA NORMOCITICA ANEMIA MACROCITICA ANEMIA Hb: 9.4 g/dl Eritrociti: 4.140.000/mmc HTC: 30.8% (v.n. 37-47) MCV: 69.1 fl (v.n. 80-96) MCH: 18.3 pg (v.n. 27-31) RDW: 13.7% (v.n. 11.5-14.5) Sideremia 17 ng/dl Ferritina 4 ng/ml Saturazione ferro 12% Folati 14.9 ng/ml (v.n. 4.6-18.7) B12 350 pg/ml (v.n. 195-865) ANEMIA MICROCITICA Hb: 9.4 g/dl Eritrociti: 2.820.000/mmc HTC: 30.4% (v.n. 37-47) MCV: 94.1 fl (v.n. 80-96) MCH: 26 pg (v.n. 27-31) RDW: 24.5% (v.n. 11.5-14.5) Sideremia 38 ng/dl Ferritina 18 ng/ml Saturazione ferro 32% Folati 9.3 ng/ml (v.n. 4.6-18.7) B12 640 pg/ml (v.n. 195-865) ANEMIA NORMOCITICA Hb: 9.4 g/dl Eritrociti: 2.640.000/mmc HTC: 29.8% (v.n. 37-47) MCV: 109.1 fl (v.n. 80-96) MCH: 31.3 pg (v.n. 27-31) RDW: 12.7% (v.n. 11.5-14.5) Sideremia 58 ng/dl Ferritina 148 ng/ml Saturazione Ferro 68% Folati 8.3 ng/ml (v.n. 4.6-18.7) B12 86 pg/ml (v.n. 195-865) ANEMIA MACROCITICA ANEMIA DIMORFICA

Medico di medicina generale ) Classificazione delle anemie CLASSIFICAZIONE SU BASE FISIOPATOLOGICA (43,44) Ematologo INSUFFICIENTE ERITROPOIESI AUMENTATA EMOLISI ANEMIA MICROCITICA ANEMIE MEGALOBLASTICHE Il deficit di cobalamina è quasi sempre da malassorbimento. Le cause di anemia megaloblastica sono: deficit di cobalamina (vitamina B12) e/o di folati. Sono un gruppo di anemie caratterizzate dalla presenza di granulociti neutrofili ipersegmentati e di macrociti ovali nel sangue (ovvero eritrociti ovali più grandi del normale). Ne deriva un ridotto assorbimento di B12. Il fattore intrinseco viene prodotto dalle cellule parietali della mucosa gastrica: nella gastrite atrofica o in seguito a gastrectomia la sua produzione può essere compromessa. Nell’anemia perniciosa (quella da carenza di B12) si ha carenza del fattore intrinseco gastrico che lega la vitamina B12 e la fa assorbire nel primo tratto dell’intestino tenue. Tutto ciò si traduce in un allungamento dell’intervallo di tempo tra le replicazioni cellulari e la formazione di cellule più grosse del normale (megaloblasti). In caso di carenza di acido folico e/o di cobalamina si verifica un’alterazione della sintesi del DNA a fronte di una normale sintesi dell’RNA. Si parla di ASINCRONIA NUCLEO-CITOPLASMATICA. Il deficit di folati può essere dovuto a scarso apporto alimentare, aumentata richiesta (gravidanza, allattamento, crescita), alcolismo, malassorbimento (IBD), interferenza con farmaci (anticonvulsivanti ed anticoncezionali). Questo fenomeno riguarda soprattutto i precursori degli eritrociti dal proeritroblasto al reticolocita che hanno una morfologia alterata con citoplasma eccessivo rispetto al nucleo (macro-ovalociti). Sintomi:   La macro-ovalocitosi è spesso accompagnata da leucopenia, da piastrinopenia e da sofferenza delle mucose. all’emocromo si evidenzia Diagnosi: astenia, dispnea, tachicardia, glossite atrofica (lingua con superficie liscia ed arrossata). bilirubina, ferro e ferritina sono normali. globuli rossi con  volume corpuscolare medio (MCV) aumentato (macrocitosi), globuli rossi in numero ridotto (anemia), Solo nelle forme più gravi viene condotto per via parenterale. il trattamento dell’anemia macrocitica avviene con folati e vitamina B12 per via orale. Terapia: ANEMIA MICROCITICA = ANEMIA SIDEROPENICA = ANEMIA DA CARENZA DI FERRO in minima parte nella mioglobina (proteina concentrata a livello muscolare dove facilita l'estrazione dell'ossigeno dai capillari sanguigni) e negli enzimi contenenti ferro. Nell’organismo la maggior parte del ferro (4 grammi nei maschi e 3 grammi nelle donne) è contenuta soprattutto nell’emoglobina, La carenza di ferro è il più comune deficit nutrizionale del mondo. ferro eme contenuto nella carne, nel pesce e nel fegato; ferro non eme presente in altri cibi. Il ferro alimentare si presenta in due forme: Il ferro viene assunto con gli alimenti. Di quello assunto se ne assorbe solo il 5-10% ma ciò è sufficiente a rimpiazzare le perdite giornaliere. Il ferro viene scorporato dall’emoglobina e viene conservato come ferritina ed emosiderina, oppure legato alla transferrina e veicolato nel sangue. Il ferro è incorporato nell’emoglobina dei globuli rossi. Al termine del loro ciclo vitale (circa 120 giorni) i globuli rossi vengono rimossi dal torrente circolatorio dai macrofagi della milza e del fegato. La vitamina C aumenta l’assorbimento del ferro.L’assorbimento del ferro è inversamente proporzionale all’entità delle riserve corporee ed all’intensità dell’eritropoiesi. Questa si instaura quando il bilancio tra entrate ed uscite di ferro nel corpo è un bilancio negativo e questo in genere accade per perdita cronica di sangue. Carenza di ferro non è sinonimo di anemia sideropenica. Buona parte del ferro deriva da questo ricircolo, altro viene assorbito nel duodeno e nel digiuno. Questa perdita può essere fisiologica come avviene nella donna in età fertile (mestruazioni, plurigravidanze), aumentato fabbisogno (gravidanza, puerperio, infanzia); Esistono delle condizioni che favoriscono l’insorgenza della carenza di ferro con uno o più dei seguenti meccanismi: oppure patologica (in questo caso potrebbe essere una spia di neoplasie del tratto gastrointestinale, ulcere, diverticoli, polipi). aumentata perdita di sangue (mestruazioni, gastrite, tumori, sanguinamento gastrico negli etilisti). diminuito assorbimento intestinale (celiachia, malattie croniche, diete vegetariane); affaticamento, debolezza, irritabilità, cefalea, vertigini, dispnea, pallore cutaneo, stomatite angolare (piaghette agli angoli della bocca), glossite. globuli rossi con  volume corpuscolare medio (MCV) ridotto (microcitemia), La ferritina (forma di deposito) e la sideremia (ferro libero in circolo) sono ridotte, la transferrina (ferro legato in circolo che viene veicolato dove serve) è normale o aumentata. concentrazione media dell’emoglobina (MCHC) ridotta. ematocrito (Ht) ridotto, Deve essere tenuto a distanza dai bambini in cui l’eccesso può causare avvelenamento e morte. Per molti anni il preparato più usato è stato il ferro solfato poiché economico, ben assorbito e ben tollerato. In alcuni soggetti può tuttavia determinare dolore epigastrico, nausea e stipsi. il trattamento dell’anemia sideropenia prevede la somministrazione di preparati di ferro per via orale. Quei pazienti che non rispondono al trattamento per via orale vengono trattati per via parenterale con ferro destrano oppure con sodioferrigluconato. Più sicuro è il ferro carbonile, anche se può lasciare un “gusto metallico”. ANEMIA NORMOCITICA ANEMIA MACROCITICA CLASSIFICAZIONE SU BASE MORFOLOGICA (43,44 Medico di medicina generale ) 33

emocromo + reticolociti Morfologia eritrocitaria Iperproduzione Midollare (ret ) Reticolociti Normali o ridotti Anemia emocromo + reticolociti Morfologia eritrocitaria EMORRAGIA - EMOLISI Normocitica Normocromica Microcitica Macrocitica DIFETTO INTRAGOLOBULARE Sferocitosi Carenza di G6PD Falciforme Difetto EXTRAGOLOBULARE Autoanticorpi Danno microcircolo ipoproliferazione Disordine maturativo ALTER. CITOPLASMATICHE - Carenza di ferro - Talassemia - Anemia sideroblastica ALTER. NUCLEARI - carenza folati e B12 - anemia refrattaria DANNO MIDOLLARE Infiltrazione Aplasia RIDOTTTA PRODUZIONE Flogosi Danno renale

Classificazione anemie su base fisiopatologica e cinetica Sferocitosi EPN membrana intraglobulari Enzimo- patie G6PD, PK Catene globiniche Falcemia Talassemia Da emorragia Da iperemolisi Microangiopatica Protesi valvolari extraglobulari Meccanici Chimici e fisici Piombo veleni Autoanticorpi AEA Ridotta sopravvivenza GR