VIA ESTRINSECA o TISSUTALE prodotti di degradazione della fibrina S.I.A.A.R.T.I., Bari 2005 Evacuazione d’urgenza di ematoma sottodurale in un paziente affetto da coagulopatia e trombocitopenia da epatopatia cronica: efficacia del fattore VII attivato ricombinante (rFVIIa) Capozzoli G, Auricchio F, Accinelli G, Zanon P; 1°-2° Servizio di Anestesia e Rianimazione, Ospedale Centrale di Bolzano - sar1@asbz.it Caso clinico: un paziente di 56 anni di età, peso 70 kg, altezza 175 cm viene ritrovato nella sua abitazione in stato di coma. Soccorso dai sanitari dell’elisoccorso e trasportato presso una struttura ospedaliera priva di servizio di neurochirurgia, dove esegue una TC encefalo + colonna che evidenzia la presenza di un ematoma sottodurale subacuto. Il paziente viene trasferito intubato presso la nostra struttura ospedaliera per il trattamento neurochirurgico d’urgenza. Gli esami di laboratorio rivelano una grave coagulopatia in epatopatia cronica nota: PT INR 3.14, PTT RATIO 2.98, plts 43.000/mmc, Hb 8,9 g/dL, Ht 27.1 %; All’arrivo in sala operatoria direttamente dall’elibase il paziente, intubato ed analgosedato con fentanyl, presenta i seguenti parametri clinici e laboratoristici: ipotensione arteriosa (PAS 95 mmHg, PAD 50 mmHg, FC 100 b/min); anisocoria ed anisociclia, pH 7.53, PaO2 205 mmHg, PaCO2 35 mmHg, lattati 68 mg/dL, Hb 8,4 g/dL, Ht 26,2%. Si evidenzia inoltre un copioso sanguinamento dalla cavità orale ed a livello sottoclavicolare nel punto di ingresso del catetere venoso centrale. (N = valore ai limiti superiorri della norma) COAGULOPATIA Nessuna/moderata Moderata Severa valore punti PT  1.5 N 1.5-2 N 1 > 2 N 2 aPTT Plt (x103/l) >100 50-100  50 Fibrinogeno (mg/dl) Total score 1-3 4-8 Livelli di coagulopatia: - 0 nessuna o moderata - 1-3 moderata - 4-8 severa Sistema a punti per valutare la severità della coagulopatia: [Mayo A, Vox Sanguinis (2004) 87, 34-40] - TC encefalo di accompagnamento: ematoma sottodurale sx coagulopatia severa: punti 7 (max: punti 8) In sala operatoria esegue foro di trapano coronarico a sx con evacuazione ematoma e drenaggio. Durante l’intervento condotto in anestesia totalmente endovenosa (propofol + fentanyl) vengono trasfuse 6 unità di emazie concentrate, 1 aferesi piastrinica, 2 unità di plasma, 1000 UI di concentrato di complesso protrombinico. La stabilità emodinamica viene ottenuta con noradrenalina (0,2 mcg/kg/min) e con supporto volemico (Voluven 6% 500ml, bilanciata elettrolitica 1000 ml) fino all’arrivo dei derivati ematici. Gli esami di laboratorio a fine intervento presentano i seguenti valori; Hb 8,6 g/dL, Ht 25,8%, plts 72.000/mmc, PT INR 1.75, PTT 1.53. Nonostante l’emostasi chirurgica sia stata ottenuta persiste il sanguinamento macroscopico dal cavo orale e dal catetere venoso centrale (vedi foto 1.) Si decide pertanto di somministrare prima dell’uscita del paziente dalla sala operatoria un dose bolo di rFVIIa (20 mcg/kg) che viene ripetuta a distanza di un ora a causa del persistente sanguinamento (20 mcg/kg). 40 minuti dopo la seconda dose viene a cessare il sanguinamento macroscopico ed il paziente viene trasferito in ICU dove i valori emocromocitometrici ormai stabili (Hb 9,8 g/dL, Ht 29,4%, plts 80x1000/mmc, PT-INR 0,93, PTT-RATIO 1,12) permettono di sospendere la trasfusione di emazie concentrate. La TC cranio di controllo non evidenzia nuovi focolai emorragici e viene impostata una terapia antiedemigena ed analgosedazione cerebroprotettiva. Foto 1) PACU: prima della somministrazione del rFVIIa Sanguinamento dopo somministrazione di fattore VII ricombinante attivato Unità di emazie concentrate (PC) Plasma fresco congelato (FFP) Unità di aferesi piastrinica (plt) Sopravvivenza a 7 giorni senza complicanze trombotiche o emorragiche dopo 1a dose 20  kg dopo 2a dose 20  kg (tot. 40  kg) Somministrate prima di rFVIIa Somministrate dopo rFVIIa Unità somministrate prima del rFVIIa Unità somministrate dopo del rFVIIa Somministrate prima rFVIIa Sì sanguinamento ridotto sanguinamento bloccato 6 4 2 1 GRC 6 UNITA’ PLASMA 1200ml PLTS 1 UNITA’ Complesso protrombinico 1000UI GRC 4 UNITA’ PLASMA 1200ml rFVIIa 1,2mg rFVIIa 1,2mg II dose Foto 2) ICU: 2h dopo somministrazione di 40 mcg/kg di rFVIIa MECCANISMO della COAGULAZIONE (1991) SCHEMA FARMACOLOGICO NUOVO MODELLO DI EMOSTASI (2004) collagene subendoteliale inizio rTFPI rNAPc2 FVIIai * Il danno delle pareti venose ed arteriose espone le cellule (in grado di esprimere il TF) al sangue. ** I macrofagi carichi di liquidi presenti all’interno delle placche aterosclerotiche sono ricchi di TF e ciò spiega la propensione alla formazione di trombi a livello della placca lesionata. rFVIIa (Novoseven) 1) Esposizione del FATTORE TISSUTALE (TF) */** lesione vascolare XII HMWK PK XIIa Lesione cellulare, esposizione del fattore tissutale TF/FVIIa TF X IX XIa propagazione 2) Il FVIIa (che circola in piccole quantità) si lega al TF esposto K FVIIa VII Ca++ TF Protromplex (II, IX,X) VIA ESTRINSECA o TISSUTALE IXa proteina C attivata ricombinante trombomodulina solubile 3) Il complesso FVIIa+TF attiva il FIX e FX VIA INTRINSECA o FASE di CONTATTO IXa VIIIa 4) Il FXa converte piccole quantità di protrombina in trombina (FIIa). Va Xa FIXa FXa Xa eparina Xa fondaparinux Xa legato a plts idraparinux emivita 130h FXa FVa 5) La trombina attiva i fattori V, VIII, XI, le piastrine ed il fattore XIII responsabile dei legami crociati della fibrina Fibrinogeno Va, Ca++, fosfolipidi 3 proteine plasmatiche: il fattore di Hagemann (FXIII), il chininogeno ad alto peso molecolare (HMWK) e la precallicreina (PK) formano un complesso con il collagene vascolare subendoteliale. Dopo il legame con HMWK il FXII è trasformato in proteasi attiva FXIIa che poi catalizza l’attivazione della PK a callicreina (K) e del FXI nella sua forma attiva FXIa. La K accelera a sua volta la conversione del FXII nelle sua forma attiva. Pazienti che presentano deficit di FVII, HMWK, PK presentano un’emostasi normale !! II Trombina Protrombina attività trombinica irudina emivita 60’ argatraban emivita 45’ bivalirudin emivita 25’ ximelagatran emivita 3-4h antitrombina (+eparina) trombina, FIIa protrombina FII Si forma un complesso fra FVII, Ca++ e TF (proteina esposta dopo la lesione tissutale). FVII, FII (protrombina), FIX, FX necessitano di calcio e vitamina K per la loro attività biologica. Queste proteine sono sintetizzate nel fegato dove una carbossilasi vitamina K dipendente catalizza una modificazione post-traduzionale (inibita dal warfarin). IIa FXIa Fibrinmonomero 6) I fattori Va, VIIIa e IXa si legano alla superficie delle piastrine. Il complesso FVIIIa e FIXa in presenza di Ca++ genera elevate quantità di FXa. Il fattore XIa converte il FIX in IXa fibrinogeno FVIIIa FXIIIa Fibrinpolimero piastrina attivata fibrinogeno fibrina fibrina XIIIa rtPA urochinasi FVa FIXa FXa Fibrina retratta prodotti di degradazione della fibrina Bibliografia: 1) Bombeli T., Spahn DR; Updates in perioperative coagulation: physiology and management of thromboembolism and haemorrhage; British Journal of Anesthesia 93(2): 275-287 (2004) 2) O’Connell NM; Perry DJ; Hodgson AJ; O’Shaughnessy DF; Laffan MA; Smith OP; Recombinant FVIIa in the management of uncontrolled hemorrhage; Transfusion 43: 1711-1716 (2003) 3) Mayo A; Misgav M; Kluger Y; Geenberg R; Pauzner D; Klausner J; Ben-Tal O; Recombinant activated factor VII: addition to replacement therapy in acute, uncontrolled and life-threatening bleeding; Vox Sanguinis 87: 34-40 (2004) 4) Weitz JI; Hirsh J; Samama MM; New Anticoagulant Drugs; Chest 126: 265S-286S (2004)