NSTEMI: guida al timing invasivo ottimale 11° Meeting “CardioLUCCA 2017. New frontiers in Cardiovascular Diseases” Lucca, 2 Marzo 2017 Gianni Casella Ospedale Maggiore Bologna

DISCLOSURE INFORMATION Gianni CASELLA negli ultimi due anni NON ho avuto rapporti anche di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario

NSTEMI: timing invasivo ottimale Punti chiave Vantaggi della strategia invasiva Indicazioni linee guida Dati clinici RCT’s Metanalisi Interpretazione personale

NSTEMI: timing invasivo ottimale Obiettivi della terapia Stabilizzare la lesione responsabile per prevenire l’occlusione trombotica e le complicanze correlate Strategia invasiva precoce Rivascolarizzazione e terapia antitrombotica Strategia invasiva ritardata (selettiva) Pre-trattamento con la terapia antitrombotica per facilitare la rivascolarizzazione tardiva (mirata)

PCI precoce previene gli eventi (principalmente IMA) Strategia invasiva precoce ISAR-COOL Trial PCI precoce previene gli eventi (principalmente IMA) Neumann F-J, et al. Eur Heart J Suppl 2007; 9: A4-10A

* Median tempo PCI = 6 giorni Strategia invasiva ritardata CURE Trial CURE Primary Results CURE PCI Sub-study* % 15 10 5 100 200 300 400 Days of follow-up 12.6% 8.8% 31% RRR P = 0.002 N = 2658 Clopidogrel + ASA Placebo + ASA Death or Nonfatal MI 11.4% 14 Placebo + ASA 12 10 9.3% Death, MI, or Stroke 8 Clopidogrel + ASA 6 4 20% RRR P < 0.001 N = 12,562 2 For the end point of MI or cardiovascular death from time of randomization to end of follow-up, treatment with clopidogrel in addition to aspirin and other standard therapy resulted in a 31% RRR (8.8% clopidogrel vs. 12.6% placebo, P = 0.002). The curves diverged early and continued to separate over the course of 12 months. This end point included events that were prevented prior to PCI, in addition to those following the procedure. There were consistent reductions in MI or cardiovascular death in almost every subgroup examined 3 6 9 12 Months of Follow-Up * Median tempo PCI = 6 giorni The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. N Engl J Med 2001;345:494-502 Mehta SR, et al. Lancet 2001;358:527-533

NSTEMI: timing invasivo ottimale Follow-up a 15 anni dello studio FRISC-II Trial FRISC-II, RCT’s, 1996-1998 2457 pz, strategia invasiva precoce (<7 giorni) vs strategia non invasiva (solo se sintomi o ischemia) La strategia invasiva ritarda la morte o l’infarto di 18 mesi (p=0.002) Effetti maggiori nei non fumatori, troponina positiva e GDF-15 positivi La strategia invasiva ritarda la riospedalizzazione di 37 mesi (p<0.0001) Wallentin L, et al. For the FRISC-II Trial. Lancet 2016; 388:1903-1911

Roffi M L, et al. Eur Heart J 2016; 37:267-315

Dolore stabile, persistente >1 hr UFH, ASA, BB ev, NTG ev NSTEMI: timing invasivo ottimale Strategia invasiva immediata nel rischio molto alto 09-03-2016 hr. 11:20 Dolore stabile, persistente >1 hr UFH, ASA, BB ev, NTG ev 09-03-2016 hr. 12:25 “Percorso STEMI-like”

Roffi M L, et al. Eur Heart J 2016; 37:267-315

NSTEMI: timing invasivo ottimale Punti chiave Vantaggi della strategia invasiva Indicazioni linee guida Dati clinici RCT’s Metanalisi Interpretazione personale

Bonello L, et al. JACC Intv 2016; 39:2267-2276

Mehta SR, et al. N Engl J Med 2009;360:2165-2175 NSTEMI: timing invasivo ottimale Studio TIMACS Trial TIMACS, RCT’s, 2003-2008 3031 pz, strategia invasiva precoce (mediana: 14 ore) vs strategia invasiva tardiva (mediana: 50 ore) 59,9% PCI precoce vs 55,4% PCI tardiva Nessuna differenza nell’obiettivo primario (morte, IMA e stroke) a 6 mesi (9,6% precoce vs 11,3% tardiva – p=0.15) Riduzione significativa dell’obiettivo secondario (morte, IMA e angina refrattaria) a 6 mesi (9,5% precoce vs 12,9% tardiva - p=0.003) Figure 1. Kaplan–Meier Cumulative Risk of the Primary and Secondary Outcome at 6 Months. Panel A shows the cumulative risk of the composite primary outcome of death, myocardial infarction, or stroke in the early-intervention group, as compared with the delayed-intervention group, with a nonsignificant between-group difference (P=0.15). Panel B shows the risk of the composite secondary outcome of death, myocardial infarction, or refractory ischemia, with a significant between-group difference (P=0.002). Mehta SR, et al. N Engl J Med 2009;360:2165-2175

Mehta SR, et al. N Engl J Med 2009;360:2165-2175 NSTEMI: timing invasivo ottimale Studio TIMACS – Alto rischio La strategia invasiva precoce migliora gli obiettivi primario e secondario nel terzo dei pazienti a rischio più alto (GRACE Risk Score ≥141). Figure 3. Kaplan–Meier Cumulative Risk of the Primary Outcome, Stratified According to GRACE Risk Score at Baseline. Patients who had a risk score of more than 140 on the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) scale (high risk) benefited more from early intervention than did patients with a score of 140 or less (low-to-intermediate risk) with respect to the composite primary outcome of death, myocardial infarction, or stroke. Mehta SR, et al. N Engl J Med 2009;360:2165-2175

Milosevic A, et al. JACC Intv 2016;9:541-549 NSTEMI: timing invasivo ottimale Studio RIDDLE-NSTEMI Trial RIDDLE-NSTEMI, RCT’s, 2009-2013 323 pz, strategia invasiva immediata (mediana: 1,4 ore) vs strategia invasiva ritardata (mediana: 61 ore) 78,4% PCI immediata vs 65% PCI ritardata Riduzione significativa dell’obiettivo primario (morte, IMA) a 30 giorni (4,3% immediata vs 13% ritardata – p=0.008) Riduzione significativa dell’obiettivo primario (morte, IMA) a 1 anno (6,8% immediata vs 18,8% ritardata – p=0.002) Effetto principalmente legato alla riduzione dell’infarto Figure 1. Kaplan–Meier Cumulative Risk of the Primary and Secondary Outcome at 6 Months. Panel A shows the cumulative risk of the composite primary outcome of death, myocardial infarction, or stroke in the early-intervention group, as compared with the delayed-intervention group, with a nonsignificant between-group difference (P=0.15). Panel B shows the risk of the composite secondary outcome of death, myocardial infarction, or refractory ischemia, with a significant between-group difference (P=0.002). Milosevic A, et al. JACC Intv 2016;9:541-549

NSTEMI: timing invasivo ottimale Studio NONSTEMI Phase I Trial NONSTEMI Phase I, RCT’s, 2012- Triage EMS o PS (ECG/POC troponina) 250 pz, coronarografia immediata (mediana: 1,1 ore) vs coronarografia <72 ore (mediana: 61 ore) 53% PCI immediata vs 48% PCI ritardata La coronarografia immediata influenza la modalità di rivascolarizzazione (7% vs 14% BPAC), anticipa la rivascolarizzazione (1,3 hr vs 2,4 giorni) e riduce la durata della degenza (4,0 vs 4,5 giorni) Figure 1. Kaplan–Meier Cumulative Risk of the Primary and Secondary Outcome at 6 Months. Panel A shows the cumulative risk of the composite primary outcome of death, myocardial infarction, or stroke in the early-intervention group, as compared with the delayed-intervention group, with a nonsignificant between-group difference (P=0.15). Panel B shows the risk of the composite secondary outcome of death, myocardial infarction, or refractory ischemia, with a significant between-group difference (P=0.002). Stengaard C, et al. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2016 May 6. pii: 2048872616648468. [Epub ahead of print]

NSTEMI: timing invasivo ottimale Metanalisi Metanalisi, 7 RCT’s (5370 pz) e 4 Registri (77499 pz), mediana rand-angio: <24 ore strategia invasiva precoce Mortalità (obiettivo primario) Strategia invasiva precoce vs ritardata RCT’s OR 0.83 (0.64-1.09) Registri OR 0.80 (0.63-1.02) Conclusioni: insufficiente evidenza per la strategia invasiva precoce (tendenza ad effetto favorevole sulla mortalità rispetto alla strategia invasiva ritardata) Navarese EP, et al. Ann Intern Med 2013; 158:261-270

NSTEMI: timing invasivo ottimale Updated Meta-Analysis Updated Meta-Analysis, 10 RCT’s, 6397 pz, mediana rand-angio: 0,5-14 ore strategia invasiva precoce vs 18,3-86 ore strategia invasiva ritardata Conclusioni: la strategia invasiva precoce non riduce il rischio di morte o IMA rispetto alla strategia invasiva ritardata Bonello L, et al. JACC Intv 2016; 39:2267-2276

NSTEMI: timing invasivo ottimale Updated Meta-Analysis Updated Meta-Analysis, 10 RCT’s, 6397 pz, mediana rand-angio: 0,5-14 ore strategia invasiva precoce vs 18,3-86 ore strategia invasiva ritardata La strategia invasiva precoce riduce significativamente il rischio di ischemia ricorrente e la durata della degenza rispetto alla strategia invasiva ritardata Bonello L, et al. JACC Intv 2016; 39:2267-2276

NSTEMI: timing invasivo ottimale Punti chiave Vantaggi della strategia invasiva Indicazioni linee guida Dati clinici RCT’s Metanalisi Interpretazione personale

NSTEMI: timing invasivo ottimale Follow-up a 15 anni dello studio FRISC-II Una strategia invasiva deve essere offerta a tutti i pazienti con NSTEMI senza controindicazioni Trial FRISC-II, RCT’s, 1996-1998 2457 pz, strategia invasiva precoce (<7 giorni) vs strategia non invasiva (solo se sintomi o ischemia) La strategia invasiva ritarda la morte o l’infarto di 18 mesi (p=0.002) Effetti maggiori nei non fumatori, troponina positiva e GDF-15 positivi La strategia invasiva ritarda la riospedalizzazione di 37 mesi (p<0.0001) Wallentin L, et al. For the FRISC-II Trial. Lancet 2016; 388:1903-1911

NSTEMI: timing invasivo ottimale Strategia invasiva precoce nell’alto rischio Kaplan–Meier Cumulative Risk of the Primary Outcome at 6 Months. Figure 1. Kaplan–Meier Cumulative Risk of the Primary and Secondary Outcome at 6 Months. Panel A shows the cumulative risk of the composite primary outcome of death, myocardial infarction, or stroke in the early-intervention group, as compared with the delayed-intervention group, with a nonsignificant between-group difference (P=0.15). Panel B shows the risk of the composite secondary outcome of death, myocardial infarction, or refractory ischemia, with a significant between-group difference (P=0.002). Il TIMACS è uno studio negativo, ha fallito l’end-point primario per cui altri risultati favorevoli “generano ipotesi” non definitive ?“Solida” evidenza 1A?° Ref. 303, TIMACS Trial, RCT’s Ref. 326, Katritsis DG, et al. Metanalisi Ref. 327, Navarese EP, et al. Metanalisi Roffi M L, et al. Eur Heart J 2016; 37:267-315 Mehta SR, et al. N Engl J Med 2009;360:2165-2175

La strategia invasiva precoce può ridurre la mortalità? Dimensioni del RCT’s “idoneo” 7807 pazienti per gruppo (15614 in toto) per un potere statistico al 80% 10450 pazienti per gruppo (20900 in toto) per un potere statistico al 90% Per trovare una riduzione della mortalità a 30 giorni analoga a quella stimata da Navarese (OR 0.80, pari a 1% differenza assoluta a favore della strategia invasiva precoce e assumendo una mortalità del 4,7% nella strategia invasiva ritardata)

Quale infarto preveniamo? Infarto procedurale vs spontaneo Pooled analysis from RITA-3, FRISC II and ICTUS trials CV mortality according to procedure-related and spontaneous MI HRs for 5-year CV death after a procedure-related or spontaneous MI Cumulative cardiovascular (CV) mortality according to procedure-related (Proc) and spontaneous (Spon) myocardial infarction (MI). Shown are Kaplan-Meier curves for mortality after the occurrence of a procedure-related MI or a spontaneous MI within 6 months after enrolment. Zero time point is time of MI. Damman P, et al. Circulation 2012; 125: 568-576

Timing of PCI and risk of MI or bleeds Results from 5 RCT’s MI The risk of MI or bleeds with an early or very early vs a more deferred invasive strategy in NSTEMI. …Very early interventions tend to increase the risk of MI (mainly procedural) …as opposed major bleeds are less prevalent in the earliest treated pts Major Bleeds The risk of clinical events with an early versus a more deferred invasive strategy in non-ST elevation acute coronary syndrome in five randomised trials comparing the (very) early with the later invasive treatment: ABOARD,13 OPTIMA,5 ISAR-COOL,12 LIPSIA-NSTEMI15 and TIMACS.14 (A) Myocardial infarction. (B) Major bleeding. See text for explanation of trial names. Riezebos RK, Verheugt FWA. Heart 2013;99:1867-1873

Riusciamo ad applicare questa indicazione Classe 1C? Roffi M L, et al. Eur Heart J 2016; 37:267-315

Registri MANTRA & EYESHOT Real life NSTEMI Registri MANTRA & EYESHOT Caratteristiche MANTRA (N=3536) EYESHOT (N=1519) Età, mediana (aa) 70 (60-77) 70 GRACE Score, mediana 141 (119-166) 148 (122-174) Coronarografia in Ospedale,% 78.3 82.8 PCI,% 54.6 54.7  Intervallo ricovero-coronarografia, mediana (ore) 32.8 (12-68) 29.4 (15.7-64.8) HUB 57.5 (28.1-97.2) Spoke Durata degenza, mediana (gg) 6 (4-8) 7 (5-10) Mortalità in Ospedale,% 2.5 2.3 Emorragie Maggiori TIMI in Ospedale,% 1.1 1.5 Casella G, et al. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2013; 2: 27-34 De Luca L, et al. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2015;4:441-452

Campo G, et al. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2016; 5:428-434 NSTEMI: timing invasivo ottimale Vantaggi della coronarografia “in Service” Network Emilia-Romagna, 2011-2012, 2952 NSTEMI ricoverati in Spoke con coronarografia durante il ricovero Età media: 70 anni, maschi: 69%, diabete: 24% 60% coronarografia in Service (86% ricoverati in Cardiologia) Analisi multivariata, coronarografia in service predittore indipendente di: 1. più rapido accesso alla coro Entro 72 ore: HR, 2,3 (1.9-2.7 IC)5%, p<0.0001) Entro 24 ore: HR 2.8 (2.2-3.3 IC95%, p<0.0001) 2. minor durata della degenza -5.5 giorni, p<0.01 Conclusioni: La coronarografia in service rappresenta un sistema efficace per ottimizzare il trattamento invasivo dei NSTEMI ricoverati in centri Spoke Figure 1. Kaplan–Meier Cumulative Risk of the Primary and Secondary Outcome at 6 Months. Panel A shows the cumulative risk of the composite primary outcome of death, myocardial infarction, or stroke in the early-intervention group, as compared with the delayed-intervention group, with a nonsignificant between-group difference (P=0.15). Panel B shows the risk of the composite secondary outcome of death, myocardial infarction, or refractory ischemia, with a significant between-group difference (P=0.002). Campo G, et al. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2016; 5:428-434

NSTEMI: timing invasivo ottimale Punti chiave Una strategia invasiva dovrebbe disponibile per tutti i pazienti, senza controindicazioni, durante la degenza Il suo momento è dettato dal rischio I vantaggi di una strategia precoce (<24 ore) sono ora limitati alla riduzione dell’ischemia ricorrente e della degenza. Al clinico il difficile compito di trovare un equilibrio tra prevenzione dell’infarto spontaneo, incremento del rischio di quello procedurale, e la logistica. Il conclusione il trattamento pre-ospedaliero dell’infarto ST elevato ha un consistente razionale fisiopatologico, individuato nella volontà di anticipare la riperfusione, migliorarne i risultati e prevenire la riocclusione del vaso riperfuso. Questo consistente razionale fisiopatologico non è stato per il momento confermato dai risultati degli studi effettuati con farmaci antitrombotici e antipiastrinici. Alcune di queste delusioni sono frutto delle piccole dimensioni degli studi, altre sono legate al perseguimento di obiettivi distanti che mal si confacevano alle caratteristiche dei farmaci utilizzati. Cercare infatti di ottenere una ricanalizzazione anticipata nel breve intervallo di tempo che ci separa dall’angioplastica primaria può rappresentare un obiettivo difficile ma ragionevole per i fibrinolitici e in minor misura per gli inibitori del recettore 2b/3a. Lo stesso obiettivo non possiamo porlo ai farmaci antipiastrinici orali, i quali, in questo breve lasso di tempo, non hanno ancora avuto il tempo di agire. Viceversa gli inibitori 2b/3a possono avere un ruolo meno importante per prevenire la riocclusione del vaso a distanza. Oggi quindi, le uniche forti evidenze per il trattamento pre-ospedaliero dell’infarto ST elevato riguardano la fibrinolisi nei pazienti osservati nelle prime due ore dall’esordio dei sintomi e quando la PCI primaria non sia eseguibile nei tempi raccomandati dalle Linee Guida. In ambito pre-ospedaliero la somministrazione di qualunque altro farmaco antitrombotico, da solo o in combinazione, è per lo più basata su dati di farmacologia clinica o sul consenso di esperti e andrà valutata in base al profilo di rischio ischemico-emorragico del paziente e al modello organizzativo della rete. Riezebos RK, Verheugt FWA. Heart 2013;99:1867-1873