FORME FARMACEUTICHE A RILASCIO MODIFICATO/CONTROLLATO

Obiettivi delle forme farmaceutiche a rilascio modificato Ottimizzazione della biodisponibilità. Riduzione della frequenza di dosaggio. Incremento dell’efficienza del farmaco.

Caratteristiche delle f.f. a rilascio modificato Velocità: aumento o riduzione della velocità di cessione del farmaco. Luogo: trasporto del farmaco ad un organo o tessuto specifico. Tempo: il rilascio ha inizio solo dopo un certo intervallo di tempo dalla somministrazione, oppure è pulsante ad intervalli più o meno regolari di tempo

Definizione di forme farmaceutiche a rilascio modificato e convenzionali Le forme farmaceutiche a rilascio modificato sono preparazioni in cui la velocità e/o il sito di rilascio del/dei principi attivi sono differenti da quella di una forma farmaceutica convenzionale somministrata per la stessa via. Questa deliberata modificazione si ottiene con uno speciale progetto di formulazione e/o metodo di produzione. Le forme farmaceutiche a rilascio convenzionale, invece, sono preparazioni che mostrano un rilascio della/e sostanze attive non deliberatamente modificato per mezzo di un progetto particolare di formulazione e/o metodo di produzione. Nel caso di una forma farmaceutica solida, l'andamento di dissoluzione del principio attivo, dipende essenzialmente dalle sue proprietà intrinseche.

Sviluppo delle forme farmaceutiche a cessione modificata Dal 1950-1970 si è avuto lo sviluppo di forme farmaceutiche a rilascio sostenuto.   Dal 1970-1990 si è avuto lo sviluppo di forme farmaceutiche a rilascio controllato e la comprensione delle barriere biologiche e fisiologiche, che s’incontrano nelle varie vie di somministrazione. Dal 1990 ad oggi gli studi sono rivolti alla progettazione di polimeri per migliorare il rilascio del farmaco dal “carrier” polimerico.

Forme farmaceutiche a cessione modificata Forme farmaceutiche a rilascio sostenuto o prolungato. Forme farmaceutiche a rilascio ripetuto o pulsato. Forme farmaceutiche a rilascio ritardato. Forme farmaceutiche a rilascio controllato.

Forme farmaceutiche a rilascio sostenuto/prolungato Le forme farmaceutiche a rilascio sostenuto o prolungato sono forme di dosaggio a rilascio modificato che mostrano un rilascio della/e sostanze attive più lento di quello di una forma di dosaggio convenzionale somministrata per la stessa via. Il rilascio prolungato si ottiene attraverso uno speciale progetto di formulazione e/o metodo di produzione. Termine equivalente: forma di dosaggio a rilascio protratto.

Forme farmaceutiche a rilascio ripetuto Le forme farmaceutiche a rilascio ripetuto sono forme di dosaggio a rilascio modificato che mostrano un rilascio sequenziale ripetuto del/dei principi attivi. Il rilascio ripetuto si ottiene con uno speciale progetto di formulazione e/o metodo di produzione. Le forme di dosaggio a rilascio ripetuto comprendono le compresse ad azione ripetuta.

Forme farmaceutiche a rilascio ritardato Le forme farmaceutiche a rilascio ritardato sono forme di dosaggio a rilascio modificato che mostrano un rilascio della/e sostanze attive che è ritardato. Il rilascio ritardato si ottiene con uno speciale progetto di formulazione e/o metodo di produzione. Le forme di dosaggio a rilascio ritardato comprendono preparazioni gastroresistenti come definite nelle monografie generali sulle forme farmaceutiche solide per uso orale.

Forme farmaceutiche a rilascio controllato Il termine forma farmaceutica a rilascio controllato è di solito usato per descrivere quelle forme farmaceutiche che, oltre a fornire quantità costanti di principio attivo a velocità costante, sono in grado di fornire anche un controllo spaziale del farmaco. Sito-specifiche Direzionate (targeting)

Forme farmaceutiche a rilascio modificato/controllato Forma farmaceutica a rilascio sostenuto con velocità predeterminata (velocità di rilascio controllata dalle caratteristiche di fabbricazione).   Forma farmaceutica a rilascio controllato ad azione locale. Forma farmaceutica a rilascio controllato e direzionata (targeting). Forma farmaceutica in cui la cessione dei farmaci avviene in base alle necessità terapeutiche e/o fisiologiche.

Forme farmaceutiche convenzionali ed a rilascio modificato/controllato MEC MTC f.f. convenzionale f.f. a rilascio modificato IT = MEC = concentrazione minima efficace MTC = concentrazione minima tossica

Tentativi con f.f. convenzionali per ottenere una concentrazione ematica costante Aumento della dose iniziale. Terapia a dosi ripetute. Dose di farmaco. Frequenza di somministrazione.

Curva livello ematico/tempo in una terapia a dosi ripetute Plateau Minimo Massimo

Assorbimento sistemico con una f.f convenzionale

Schemi cinetici F. F. convenzionale F. F. non convenzionale N.B. La velocità di liberazione del principio attivo è il fattore determinante la velocità di assorbimento  Kc <<< Ka N.B. L’ assorbimento del principio attivo dipende esclusivamente dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco  Kc >>> Ka Kc = costante di velocità di cessione Ka = costante di velocità di assorbimento Ke = costante di velocità di eliminazione

Vantaggi di forme farmaceutiche a rilascio controllato/modificato Maggiore accettazione da parte del paziente.   Riduzione della quantità di farmaco. Miglioramento della terapia. Aumento della biodisponibilità. Economico.

Svantaggi di forme farmaceutiche a rilascio controllato/modificato Difficoltà nell’allontanare il farmaco dall’organismo nel caso di reazioni allergiche o intossicazione accidentale. Assorbimento variabile o anomalo con alcune forme farmaceutiche a cessione controllata somministrate oralmente.

Fattori che influenzano la realizzazione di un f. f. non convenzionale Via di somministrazione. Durata della terapia. Caratteristiche del farmaco.

MATERIALI PER IL CONTROLLO DEL RILASCIO

SISTEMI CONTROLLATI DALLA DIFFUSIONE Sistemi tipo capsula (reservoir) Sistemi tipo matrice e monolitici Sistemi ibridi (lamine) SISTEMI CONTROLLATI CHIMICAMENTE Sistemi biodegradabili o bioerodibli Sistemi a catene laterali o innesti SISTEMI ATTIVATI DAL SOLVENTE Sistemi controllati dalla pressione osmotica Sistemi controllati dal rigonfiamento SISTEMI CONTROLLATI MAGNETICAMENTE

DIFFUSIONE E TRASPORTO DI MASSA Fenomeni di trasporto: Diffusione Prima legge di Fick Rilascio del Farmaco Meccanismi di rilascio del principio attivo: Sistemi controllati dalla diffusione: reservoirs, matrici inerti o idrofile Sistemi attivati dal solvente: matrici idrofile rigonfiabili, pompe osmotiche Sistemi controllati chimicamente: sistemi controllati dal processo di dissoluzione, sistemi erodibili, sistemi a scambio ionico, farmaco complessato con macromolecole.

Sistema controllato dalla diffusione (sistema reservoir) Membrana Farmaco

Sistema controllato dalla diffusione (sistema reservoir)  P1=P2

In condizioni sink in cui cr è trascurabile

Sistemi controllati dalla diffusione (sistema reservoir piatto)

Sistemi a riserva controllati dalla diffusione Vantaggi e svantaggi Rilascio del farmaco mediante una cinetica di ordine zero (vantaggio). La velocità di cessione del farmaco è influenzata dalle caratteristiche del polimero (vantaggio). Rilascio del farmaco dipendente dalla natura del polimero Non adatto alla veicolazione di farmaci ad elevato PM (svantaggio) Aumento costo di produzione dell’unità di dosaggio (svantaggio). Potenziale tossicità se il sistema in qualche modo non funziona (svantaggio). Tipi di sistemi Microcapsule e nanocapsule. Sistemi transdermici. Sistemi impiantabili (Ocusert® e Progestasert ®).

Esempi di forme farmaceutiche controllate dal processo di diffusione Prodotto commerciale Principio attivo Ditta Nico-400 Acido nicotinico Jones Nitro-Bid Nitroglicerina Marion Nitrospan Rhone-Poulenc Rorer Measurin Acido acetilsalicilico Sanofi-Winthrop

Sistema controllato dalla diffusione (sistema a matrice) Matrice polimerica Farmaco

Farmaco disperso nella matrice Farmaco disperso nella matrice Sistema controllato dalla diffusione (sistema a matrice inerte) Diffusione  farmaco in soluzione. Dissoluzione + diffusione  farmaco allo stato solido o sospensione. Farmaco disperso nella matrice tempo = 0 Farmaco disperso nella matrice Matrice residua tempo = t

MATRICI POLIMERICHE INERTI

Sistema controllato dalla diffusione (sistema a matrice inerte) 1° Equazione di Higuchi (matrici non porose) 2° Equazione di Higuchi (matrici porose) Q = Quantità di farmaco rilasciato per unità di area nel tempo t D = Coefficiente di diffusione Cs = Solubilità del farmaco nel mezzo  = Porosità della matrice = Tortuosità della matrice A = Quantità totale di farmaco presente nella matrice per unità di volume

Velocità di cessione (sistema a matrice inerte) Concentrazione iniziale del farmaco nella matrice. Solubilità del farmaco. Natura del polimero. Tortuosità. Porosità.

Sistema controllato dalla diffusione (sistema a matrice inerte) Presupposti di Higuchi Durante tutto il periodo di diffusione deve esserci una condizione di pseudo stato stazionario. Quantità di farmaco solido per unità di volume all’interno della matrice deve essere > della concentrazione del soluto in soluzione nella matrice. Rilascio deve avvenire in ogni momento in condizioni sink. Particelle di farmaco, che diffondono, devono avere un diametro inferiore alla distanza media di diffusione nella matrice. D deve restare costante durante il processo. Non deve esserci alcuna interazione tra la matrice ed il farmaco.

Sistemi a matrice inerte controllati dalla diffusione Vantaggi e svantaggi Produzione facile (vantaggio). Veicolazione di farmaci ad elevato PM Rimozione della struttura restante del polimero (svantaggio). Velocità di rilascio secondo una cinetica di primo ordine (svantaggio). Sistemi Microsfere e nanosfere. Sistemi impiantabili di diverse dimensioni. Sistemi transdermici.

Esempi di prodotti commerciali di sistemi a matrice Nome commerciale Principio attivo Ditta Ferro-Gradumet Solfato ferroso Abbot Ferro-Grad 500 Solfato ferroso e sodio ascorbato Desoxyn Metamfetamina

Sistema attivato dal solvente (sistema a matrice) Matrice rigonfiabile Rigonfiamento Contrazione Idrogeli Definizione: matrice che si rigonfia, acquisendo più del 15 % del suo peso iniziale. Composizione: Polimeri idrofili insolubili (matrici proteiche) e solubili (carbossimetilcellulosa ed idrossipropilcellulosa) .

Sistema attivato dal solvente (sistema a matrice) Cessione del farmaco: diffusione. Diffusione  rigonfiamento della matrice o swelling. Cessione del farmaco: dipende dalla velocità di penetrazione del mezzo acquoso esterno nella matrice polimerica, cioè dal rilassamento della matrice polimerica. Diffusione del farmaco nella matrice polimerica non rigonfiata  legge di Fick. Diffusione del farmaco nella matrice polimerica rigonfiata  processo non-Fickiano.

Sistemi attivati chimicamente (sistemi controllati dalla dissoluzione)  Approcci chimici e tecnologici Preparazione di sali del principio attivo. Preparazione di un derivato meno solubile del principio attivo. Compressione (A) o rivestimento (B) del farmaco con un polimero poco solubile. A B

Sistemi attivati chimicamente (sistemi controllati dalla dissoluzione) Noyes-Whitney  Fattori che influenzano la scelta del polimero Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco (solubilità o lipofilia). Cinetica di cessione  Spessore.  Esempi di polimeri: gelatina, cera carnauba ed etilcellulosa.

Sistemi attivati chimicamente (sistemi erodibili) Definizione: erosione polimerica è la rottura selettiva di alcuni legami chimici all’interno della catena polimerica con formazione di polimeri o molecole semplici, che possono essere eliminate dall’organismo. Polimeri: polimeri erodibili di tipo I, polimeri erodibili di tipo II, polimeri erodibili di tipo III o biodegradabili.

Sistemi attivati chimicamente (sistemi erodibili) Insolubile Solubile Sistema erodibile di tipo I

Sistemi attivati chimicamente (sistemi erodibili) Insolubile Solubile Sistema erodibile di tipo II Sistema erodibile di tipo III o bioerodibile Insolubile Solubile Polianidridi, polimeri di acido lattico, polimeri di acido glicolico e copolimeri di acido lattico e glicolico.

Sistemi attivati chimicamente (sistemi erodibili) Sistema a matrice Farmaco legato a polimeri

Sistema attivato dal solvente (sistema osmotico) Orifizio http://www.colorcon.com/products-formulation/all-products/polymers-controlled-release/osmotics

Sistema attivato dal solvente (sistema osmotico)  k = permeabilità idraulica dV/dt= velocità di flusso dell’acqua  Rilascio del farmaco dM/dt = Velocità di cessione di un farmaco di massa M Cs = Concentrazione del farmaco all’interno del sistema

Sistema attivato dal solvente (sistema osmotico)  Fattori formulativi che influenzano il rilascio Solubilità del farmaco (S) S ≤ 50 mg/cm3  95% del farmaco: cinetica di ordine zero S elevata  % molto piccola di farmaco: cinetica di ordine zero Co-compressione del farmaco con eccipienti Diltiazem idrocloruro  S = 590 mg/ml Diltiazem idrocloruro + cloruro di sodio  S = 150 mg/ml 75% del farmaco: cinetica di ordine zero per 14-16 h

Sistema attivato dal solvente (sistema osmotico)  Fattori formulativi che influenzano il rilascio Pressione osmotica

Sistema attivato dal solvente (sistema osmotico)  Fattori formulativi che influenzano il rilascio Diametro dell’orifizio Caratteristiche della membrana  0,25 mm

Sistema attivato dal solvente (sistema osmotico) Vantaggi Velocità di rilascio di ordine zero. Il rilascio è indipendente dall’ambiente circostante (pH). Il rilascio è indipendente dalle caratteristiche del farmaco. La velocità di cessione determinata in vitro è  a quella in vivo. Può trasportare farmaci con diversa solubilità. È facile da produrre. Svantaggi Costo maggiore rispetto alle forme farmaceutiche convenzionali. Controllo di qualità maggiore rispetto alle convenzionali compresse.

Sistema attivato dal solvente (sistema osmotico)  Forme farmaceutiche orali ed impianti. Classificazione Pompa osmotica a comparto singolo Pompa osmotica a comparto multiplo

Pompa osmotica elementare (EOP) SPM H20 Orifizio Soluzione di farmaco Farmaco

Pompa osmotica a porosità controllata (CPOP) SPM SPM microporosa H20 Farmaco

Pompa osmotica Push-pull (PPOP) Agente osmoticamente attivo SPM Farmaco Orifizio Membrana flessibile

Pompa osmotica Push-pull (OROS-CT) Capsula di gelatina dura Agente osmoticamente attivo (polimero) SPM Rivestimento enterico (pH>7.0) Orifizio Farmaco

Capsula di gelatina molle Pompa osmotica push-pull (L-OROS) Orifizio Farmaco Agente osmoticamente attivo SPM Capsula di gelatina molle H20 Membrana flessibile

Compresse osmotiche a sandwich (SOTS) Orifizio Farmaco Agente osmoticamente attivo SPM

Sistemi attivati chimicamente (Sistemi a scambio ionico)

Sistemi attivati chimicamente (Sistemi a scambio ionico) Caratteristiche della resina che influenzano la scelta della resina sono: Caratteristiche del gruppo funzionale dell’IER. Capacità di legame dell’IER (meq g –1). Quantità di legami crociati presenti nella resina. Grandezza delle particelle di resina. Caratteristiche del farmaco e del sito bersaglio. Biodegradazione. Biocompatibilità.

Sistemi attivati chimicamente (Sistemi a scambio ionico) Resina Resinato (complesso farmaco-resina) Controione Farmaco Formazione del complesso farmaco-resina: Batch Colonna

Sistemi attivati chimicamente (Sistemi a scambio ionico) Fattori che influenzano la formazione del resinato pH e temperatura della soluzione di farmaco. PM e carica sia del farmaco sia della resina. Geometria della resina. Velocità di mescolamento. Numero di legami crociati e dimensioni della IER. Caratteristiche del solvente. Tempo d’incubazione.

Assorbimento del farmaco Sistemi attivati chimicamente (Sistemi a scambio ionico) Assorbimento del farmaco pH e concentrazione ionica nell’area target

RILASCIO PROLUNGATO- RAZIONALE E STRATEGIE FORMULATIVE PER LA CRONOTERAPIA ORALE

CRONOTERAPIA Terapia programmata tenendo conto delle variazioni temporali nelle manifestazioni della patologia e/o nella farmacocinetica e farmacodinamica del principio attivo.

SISTEMI A RILASCIO RITARDATO/PULSANTE

TES: TIME CONTROLLED EXPLOSION SYSTEM

SWELLING-CONTROLLED RELEASE SYSTEM (SCRS)

CHRONOTROPIC SYSTEM

SISTEMI GASTRORETENTIVI

FATTORI CHE INFLUENZANO LA RITENZIONE GASTRICA Densità: un sistema flottante deve avere una densità inferiore quella dei fluidi gastrici su cui galleggia (<1,004 g/ml) Dimensione: un diametro superiore a 7,5 mm conferisce sperimentalmente una maggiore ritenzione gastrica rispetto a sistemi di rilascio più piccoli Formulazione a unità singola o multipla Natura del cibo Contenuto calorico dei pasti Frequenza dei pasti Genere Età Postura Farmaci assunti in associazione

PER QUALI FARMACI? Farmaci che agiscono localmente nello stomaco Es.antiacidi. Farmaci che hanno una finestra assorbimento ristretta nella prima parte del tratto gastrointestinale Es. Furosemide, L-dopa, acido para ammino benzoico, riboflavina, etc. Farmaci che presentano bassa solubilità a valori di pH elevati. Es. Diazepam, Clordiazepossido, Verapamil cloridrato. Farmaci che sono instabili nell’ambiente intestinale o del colon. Es captopril, ranitidina cloridrato, metronidazolo. Farmaci che disturbano la flora batterica del colon. Es antibiotici contro Helicobacter pylori Farmaci aventi un sito specifico di assorbimento nella prima parte dell'intestino tenue

TIPI DI SISTEMI FLOTTANTI SISTEMI NON EFFERVESCENTI A singola unità: - Sistemi bilanciati idrodinamicamente Compresse stratificate: a strato singolo o multiplo Sistemi con camera di galleggiamento Compresse con cilindro cavo Ad unità multipla Perle di alginato SISTEMI EFFERVESCENTI A singola unità: Compresse contenenti componenti effervescenti Sistemi con camera gonfiabile Sistemi a rilascio programmato Ad unità multipla Compresse galleggianti Microsfere cave Sistemi «Raft»

SISTEMI NON EFFERVESCENTI

SISTEMI EFFERVESCENTI Compresse contenenti componenti effervescenti