Dr.ssa Maria Cristina Focherini UOC Medicina Interna e Reumatologia.Ospedale Infermi di Rimini : Direttore Dr Ballardini EARLY ARTHRITIS: la finestra diagnostica e terapeutica e la necessita’ di un percorso clinico rapido Dr.ssa Maria Cristina Focherini

bDMARD DMARDs

Il danno articolare erosivo occorre precocemente: TRATTAMENTO PRECOCE MIGLIORA LA DISABILITA’ MIGLIORE OUTCOME DELLA MALATTIA MIGLIORE RISPOSTA MIGLIORA L’ANDAMENTO DELLA MALATTIA NEGLI ANNI SUCCESSIVI Il danno articolare erosivo occorre precocemente: RX convenzionale: nei primi due anni di malattia in oltre il 70% RMN: entro i primi sei mesi dall’esordio dei sintomi nel 60% dei casi. L’inserimento di un DMARD in fase precoce è correlato con una minore evolutivita’ del danno radiologico.

CHE COS’E’ L’ EARLY ARTHRITIS ? E’ la fase iniziale del processo flogistico articolare cronico durante il quale sembra possibile incidere significativamente sulla progressione della malattia . Rappresenta per il Reumatologo WINDOW OF OPPORTUNITY

FINESTRA DI OPPORTUNITA’ EULAR RECOMMENDATIONS FOR TERMINOLOGY AND RESEARCH IN INDIVIDUALS AT RISK OF RHEUMATOID ARTHRITIS ESORDIO Di AR EARLY LATE VERY LATE Durata di Malattia < 1anno Durata di malattia compresa tra 1 e 5 anni Durata di malattia >5 anni FINESTRA DI OPPORTUNITA’ Ann Rheum Dis 2012

EARLY ARTHRITIS: PUNTI CRITICI DEFINIZIONE DI EARLY DIAGNOSI PRECOCE: UNA DIAGNOSI DIFFICILE TRATTAMENTO PRECOCE E APPROPRIATO ORGANIZZAZIONE DI UNA RETE ASSISTENZIALE : Invio rapido al reumatologo

EARLY ARTHRITIS: PUNTI CRITICI DEFINIZIONE DI EARLY

EULAR: Definizione di UNDIFFERENTIATED EARLY ARTHRITIS PRESENZA DI ALMENO 1 ARTICOLAZIONE DOLENTE E TUMEFATTA IN ASSENZA DI CRITERI SUFFICIENTI PER UNA DIAGNOSI ALTERNATIVA DURATA < di 1 ANNO LE ARTRALGIE IN ASSENZA DI ALMENO UNA ARTICOLAZIONE TUMEFATTA NON SONO SUFFICIENTI A FARE DIAGNOSI DI ARTRITE INFIAMMATORIA ( DIFFERENZIATA O INDIFFERENZIATA)

EARLY ARTHRITIS VERY EARLY EARLY FASE PRE-CLINICA RA EULAR RECOMMENDATIONS FOR TERMINOLOGY AND RESEARCH IN INDIVIDUALS AT RISK OF RHEUMATOID ARTHRITIS EARLY ARTHRITIS FASE PRE-CLINICA RA VERY EARLY EARLY Durata di malattia < di 3 mesi Durata di malattia < di 1 anno Durata variabile Ann Rheum Dis 2012

EARLY ARTHRITIS VERY EARLY EARLY FASE PRE-CLINICA RA EULAR RECOMMENDATIONS FOR TERMINOLOGY AND RESEARCH IN INDIVIDUALS AT RISK OF RHEUMATOID ARTHRITIS EARLY ARTHRITIS FASE PRE-CLINICA RA VERY EARLY EARLY Durata di malattia < di 3 mesi Durata di malattia < di 1 anno Durata variabile 1)Individui con ARTRALGIE SOSPETTE PER AR ma senza la clinica e con imaging negativa Ann Rheum Dis 2012

EARLY ARTHRITIS VERY EARLY EARLY FASE PRE-CLINICA RA EULAR RECOMMENDATIONS FOR TERMINOLOGY AND RESEARCH IN INDIVIDUALS AT RISK OF RHEUMATOID ARTHRITIS EARLY ARTHRITIS FASE PRE-CLINICA RA VERY EARLY EARLY Durata di malattia < di 3 mesi Durata di malattia < di 1 anno Durata variabile Individui con ARTRALGIE SOSPETTE PER AR ma senza la clinica e con imaging negativa Individui con ARTRALGIE SOSPETTE PER AR senza cinica ma con imaging positiva Ann Rheum Dis 2012

EARLY ARTHRITIS VERY EARLY EARLY FASE PRE-CLINICA RA EULAR RECOMMENDATIONS FOR TERMINOLOGY AND RESEARCH IN INDIVIDUALS AT RISK OF RHEUMATOID ARTHRITIS EARLY ARTHRITIS FASE PRE-CLINICA RA VERY EARLY EARLY Durata di malattia < di 3 mesi Durata di malattia < di 1 anno Durata variabile Individui a rischio di Artrite Reumatoide sulla base di anormalita’ di laboratorio ( es APCA e FR +) senza nessun segno o sintomo di ARTRITE INFIAMMATORIA Individui con ARTRALGIE SOSPETTE PER AR senza cinica ma con imaging positiva Ann Rheum Dis 2012

EULAR: Definizione di artralgie a rischio di sviluppare AR Ann Rheum Dis. 2017 Questi parametri devono essere utilizzati in pazienti con artralgie senza artrite e senza altra diagnosi o causa possibile di dolore STORIA CLINICA -Duranta sintomi recente (< 1 anno) -Sintomi localizzati alle MCF -Rigidita’ mattutina > o = a 60’ -Sintomatologia piu’ accentuata al mattino -Presenza di AR al 1° grado di parenterala ESAME OBIETTIVO -Limitazione funzionale -Segno della gronda positiva alle MCF

EARLY ARTHRITIS: PUNTI CRITICI DEFINIZIONE DI EARLY DIAGNOSI PRECOCE: UNA DIAGNOSI DIFFICILE

EARLY INLAMMATORY ARTHRITIS 25-30% 50% 15-20% Altre forme croniche Artriti indifferenziate ARTRITE REUMATOIDE 10-15% Remissione A.R. Persistente Remissione (?) Erosiva Non erosiva (?) Sokka et al 2003. HazesJM 2011

ABBIAMO GLI STRUMENTI PER PORRE UNA DIAGNOSI COSI’ PRECOCE?

Allo stato attuale delle conoscenze non esiste un’entita’ clinica sicuramente riconoscibile e classificabile come Early Rheumatoid Arthritis; esiste invece un’entita’ clinica definibile come early undifferentiated infiammatory arthritis ( Hitchon CA et al.2005) Il concetto di diagnosi viene superato e si identifica con il concetto di evoluzione o outcome e quello di prognosi viene sostituito da quello di previsione dell’outcome Quinn, 2005

APPROCCIO DIAGNOSTICO E PROGNOSTICO NELL’EARLY ARTHRITIS: EULAR recommendations for the management of early arthritis:report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics APPROCCIO DIAGNOSTICO E PROGNOSTICO NELL’EARLY ARTHRITIS: RICONOSCERE GLI ELEMENTI CLINICI ESSENZIALI PER SOSPETTARE UN’ARTRITE REUMATOIDE ESCLUDERE ALTRE POSSIBILI DIAGNOSI STIMARE IL RISCHIO DI SVILUPPO DI UNA FORMA PERSISTENTE E PERSISTENTE EROSIVA PER PROPORRE UNA STRATEGIA TERAPEUTICA IDEALE Ann Rheum Dis. 2007

EARLY ARTHRITIS Tumefazione articolare, dolore e rigidita’ Esame clinico Infezione Reattiva SpA Connettivite PMR A.Cristalli Anamnesi Test di laboratorio ARTRITE DEFINITA ARTRITE INDIFFERENZIATA FATTORI DI RISCHIO Erosioni,ACPA, RF, Alta attivita’ di malattia SI NO Artrite persistente e /o erosiva Artrite autolimitantesi Remissione Ann. Rheum Dis 2016

FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI DELL’EARLY ARTHRITIS FATTORI PREDITTIVI PER LA PERSISTENZA DI MALATTIA FATTORI PREDITTIVI PER LO SVILUPPO DI EROSIONI DURATA DELLA MALATTIA > DI 12 SETTIMANE ( migliore predittore di cronicita’) ELEVATO N° DI ARTICOLAZIONI TUMIDE E DOLENTI INTERESSAMENTO DELLE MANI VES E PCR ELEVATE FR E ACPA + FUMO N° DI ARTICOLAZIONI TUMEFATTE AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI (≥3 articolazioni e in particolare l’interessanento delle MTF e MCF) FR POSITIVO AD ALTO TITOLO ACPA AD ALTO TITOLO HLA DR 4 HAQ elevato alla prima visita EROSIONI GIA’ PRESENTI ALLA PRIMA VALUTAZIONE FATTORI PREDITTIVI DI ARTRITE SELF-LIMITING: Esordio acuto, precedente episodio infettivo, scarso N° di articolazioni colpite FR -

CRITERI DI CLASSIFICATIVI ACR 2010 PER L’ARTRITE REUMATOIDE Da applicare a pazienti che presentano: Almeno 1 articolazione con sinovite clinica sicura ( tumefazione) Con sinovite non meglio spiegata da altra malattia CRITERI CLASSIFICATIVI AR: PER CLASSIFICARE UN PAZIENTE COME AR DEFINITA E’ NECESSARIO UN PUNTEGGIO TOTALE ≥ 6 A.COINVOLGIMENTO ARTICOLARE 1 grande articolazione 2-10 grandi articolazioni 1-3 piccole articolazioni ( con o senza coinvolgimento delle grandi) 4-10 piccole articolazioni (con o senza coinvolgimento delle grandi) > 10 articolazioni ( almeno 1 piccola articolazione) 1 2 3 5 B. SIEROLOGIA (è necessario almeno 1 test per la classificazione) FR negativo e ACPA negativi FR a basso titolo o ACPA a basso titolo FR ad alto titolo o ACPA ad alto titolo C.REATTANTI DELLA FASE ACUTA ( e’ necessario almeno 1 test per la classificazione) PCR normale e VES normale PCR elevata o VES elevata D.DURATA DEI SINTOMI < 6 settimane ≥ 6 settimane presenti per almeno sei settimane.

FR POSITIVO AD ALTO TITOLO SENSIBILITA’ DIAGNOSTICA NELL’EA: 70-75% SPECIFICITA’ DEL 70-80% (> se presentidi IgM e IgA del FR) . CORRELANO CON L’ATTIVITA’ DELLA MALATTIA E CON IL COINVOLGIMENTO EXTRA ARTICOLARE IL FR IGA È QUELLO CHE SI ASSOCIA ALLE FORME PIU’ SFAVOREVOLI (ma il reale impatto del dosaggio routinario nella pratica clinica resta ancora da valutare) INDIVIDUABILE IN ALTRE MALATTIE AUTOIMMUNI ( siogren), INFEZIONI (hcv, crio) E PAZIENTI SANI (diminuzione della sensibilita’/specificita’ con l’eta’)

ACPA hanno un piu’ alto valore diagnostico e prognostico nell’EA POSITIVITA’ anti CCP SENSIBILITA’ DIAGNOSTICA NELL’EA: 50-65% SPECIFICITA’ DEL 77% SE ISOLATA DEL 100% SE ASSOCIATA AL FR (questo vale per i titoli alti perche’ titoli medio-bassi non hanno la sessa sensibilita’ e specificita’ POSSIBILE RUOLO PATOGENETICO NEL DETERMINISMO DELLA MALATTIA POSITIVITA’ ASSOCIATA AD UNA VARIANTE DI MALATTIA MOLTO PIU’ EROSIVA ACPA hanno un piu’ alto valore diagnostico e prognostico nell’EA HUA C 2017

IMAGING NELL’EARLY ARTHRITIS RX CONVENZIONALE: VANTAGGI: Tecnica economica , diffusamente disponibile, ben standardizzata e ripetibile nel tempo SVANTAGGI: bassa sensibilita’ nell’iniziale identificazione del danno scheletrico e al cambiamento ( inutile fare nuovi radiogrammi prima che siano passati almeno 6-12 mesi dai precedenti). UTILE NEL FOLLOW-UP DELLA MALATTIA . MISURA DI OUTCOME RACCOMANDATA DALL’OMERACT NEGLI STUDI CLINICI DI PIU’ DI UN ANNO DI DURATA

ECOGRAFIA+ Color Power Doppler IMAGING NELL’EARLY ARTHRITIS ECOGRAFIA+ Color Power Doppler

L’esame ecografico è piu’ sensibile dell’esame obiettivo nell’evidenziare la presenza di sinovite a carico delle piccole e grandi articolazioni e a livello dei tendini

Permette di differenziare la proliferazione sinoviale dal semplice versamento

A livello delle articolazioni MCF e MTF nell’ early arthritis l’ecografia consente di vedere le erosioni non rilevate con la radiografia ( Lopez-Ben R et al 2003)

E’ possibile valutare la vascolarita’ nell’erosione come potenziale fattore di attivita’ erosiva ( HOU M et al 1999)

CONSENTE DI DISCRIMINARE ARTICOLAZIONI SEDE DI FLOGOSI ATTIVA Diagnostic value of high-resolution B-mode and Doppler sonography for imaging of hand and finger joints in Rheumatoid Arthritis Weidekamm C, A&R 2003

ECOGRAFIA ECOGRAFIA SVANTAGGI VANTAGGI -Metodica operatore dipendente -Non valuta bene tutte le articolazioni ( ad es anca e ossa carpali) -Non rileva l’edema osseo ritenuto lesione “pre-erosiva” -Non ha la capacita’ di valutare quantitativamente la flogosi nonostante il color power doppler e nel rendere l’esame riproducibile. (Il segnale Doppler è indicatore di infiammazione ma il segnale non correla con l’estensione dell’ infiammazione.Un doppler negativo non esclude la possibilita’ di una sinovite- Koski.Ann.Rheum.Disease 2006) -Non è una metodica standardizzata VANTAGGI -Costo contenuto -Non invasiva e innocua -Ripetibile con tempo di esecuzione relativamente breve -Permette una valutazione dinamica delle strutture -Piu’ sensibile dell’esame obiettivo a rilevare la sinovite. -Con il color power doppler puo’ valutare l’attivita’ della flogosi -Piu’ sensibile della PCR a rilevare minime erosioni UTILITA’ DIAGNOSTICA SOLO SE COMPRESA IN UN DETERMINATO CONTESTO CLINICO

RUOLO PROGNOSTICO NELL’ IDENTIFICARE EAR EROSIVA RMN RMN Nell’EARLY ARTHRITIS permette di rilevare: I cambiamenti infiammatori pre-erosivi (Sinovite - Edema osseo) 2) Erosioni ossee RUOLO PROGNOSTICO NELL’ IDENTIFICARE EAR EROSIVA

Polso in paz con ERA valutato mediante RMN con sequenze gradient echo T1 pesata (A) e STIR (B).Le frecce piene evidenziano le erosioni ossee, quelle vuote l’edema La RMN è piu’ sensibile della radiologia convenzionale nel rilevare le erosioni ossee. Le erosioni evidenziabili alla RMN possono precedere di 1-2 anni la presenza di erosioni alla CR. MC Queen (Ann.Rheum Disease 2001)

Peterfy et al.Curr.Opinion in Rheum. 2003 A)Sequenze T1 pesate e B) Sequenza STIR con soppressione del grasso Mostrano immagini di edema osseo e infiammazione alle MCF dei paz con ARE C) STIR con mdc evidenzia meglio l’ infiammazione della sinovia D) Sequenza T1 pesata e E)Sequenza T2 con soppressione del grasso dopo follow-up a 17 mesi mostra le erosioni ossee laddove prima c’era l’edema Peterfy et al.Curr.Opinion in Rheum. 2003 Peterfy et al. Curr,Opinion Rheum. 2003

RMN RMN SVANTAGGI -Molto costosa e non sempre accessibile -Tempo di esecuzione lunga ( Studio sul piano assiale, sagittale, coronale con sequenze GET1 e STIR) - Valuta solo poche articolazioni - Artefatti di movimento -Troppo sensibile (?) ma poco specifica (presenza di sinovite ed erosioni anche nel soggetto sano -Haavarsholm 2005-) - Sono richiesti alti livelli di esperienza -Non utilizzabile in paz. Con P.M. e impianti ferromagnetici VANTAGGI -Metodica multiplanare -Non esposizione a radiazioni ionizzanti -E’ ripetibile -E’ una metodica standardizzata ( OMERACT RA MRI scoring system) UTILITA’ DIAGNOSTICA SOLO SE COMPRESA IN UN DETERMINATO CONTESTO CLINICO

FINAL RACOMMENDATIONS BASED ON EVIDENCE AND EXPERT OPINION 2016 UPDATE OF THE EULAR RECCOMANDATIONS FOR MANAGEMENT OF EARLY ARTHRITIS: FINAL RACOMMENDATIONS BASED ON EVIDENCE AND EXPERT OPINION

FINAL RACOMMENDATIONS BASED ON EVIDENCE AND EXPERT OPINION 2016 UPDATE OF THE EULAR RECCOMANDATIONS FOR MANAGEMENT OF EARLY ARTHRITIS: FINAL RACOMMENDATIONS BASED ON EVIDENCE AND EXPERT OPINION

FINAL RACOMMENDATIONS BASED ON EVIDENCE AND EXPERT OPINION 2016 UPDATE OF THE EULAR RECCOMANDATIONS FOR MANAGEMENT OF EARLY ARTHRITIS: FINAL RACOMMENDATIONS BASED ON EVIDENCE AND EXPERT OPINION

FINAL RACOMMENDATIONS BASED ON EVIDENCE AND EXPERT OPINION 2016 UPDATE OF THE EULAR RECCOMANDATIONS FOR MANAGEMENT OF EARLY ARTHRITIS: FINAL RACOMMENDATIONS BASED ON EVIDENCE AND EXPERT OPINION

FINAL RACOMMENDATIONS BASED ON EVIDENCE AND EXPERT OPINION 2016 UPDATE OF THE EULAR RECCOMANDATIONS FOR MANAGEMENT OF EARLY ARTHRITIS: FINAL RACOMMENDATIONS BASED ON EVIDENCE AND EXPERT OPINION

FINAL RACOMMENDATIONS BASED ON EVIDENCE AND EXPERT OPINION 2016 UPDATE OF THE EULAR RECCOMANDATIONS FOR MANAGEMENT OF EARLY ARTHRITIS: FINAL RACOMMENDATIONS BASED ON EVIDENCE AND EXPERT OPINION

LA CESSAZIONE DEL FUMO PUO’ AIUTARE A PREVENIRE LO SVILUPPO DELL’ AR FUMO e EA AUMENTATO RISCHIO DI SVILUPPARE UN AR ACPA+ Rischio piu’ alto se associato a shared epitope (HLA-DR) MALATTIA REUMATOIDE PIU’ SEVERA se APCA sono positivi. (>manifestazioni extra articolari e >erosioni) NESSUNA ASSOCIAZIONE TRA FUMO E AR ACPA- LA CESSAZIONE DEL FUMO PUO’ AIUTARE A PREVENIRE LO SVILUPPO DELL’ AR

PATOGENESI DELL’ ARTRITE REUMATOIDE

EARLY ARTHRITIS: PUNTI CRITICI DEFINIZIONE DI EARLY DIAGNOSI PRECOCE: UNA DIAGNOSI DIFFICILE TRATTAMENTO PRECOCE E APPROPRIATO ORGANIZZAZIONE DI UNA RETE ASSISTENZIALE : Invio rapido al reumatologo

PERCORSO INTEGRATO MMG/REUMATOLOGO NELL’ EA MMG REUMATOLOGO REUMATOLOGO ENTRO 6 SETTIMANE Es di laboratorio di 1° livello : emocromo, ALT, creatinina, es urine, FR, PCR Percorso diagostico-terapeutico-assistenziale per la gestione integrata del paz con AR in Lombardia

EARLY ARTHRITIS ?