L’EIACULAZIONE PRECOCE 2 L’EIACULAZIONE PRECOCE 2.0 Dapoxetina: cosa abbiamo imparato dal 2009 ad oggi? Ottavio Sicuro Azienda Ospedaliera Reggio Calabria

Caratteristiche biochimiche Dapoxetina Caratteristiche biochimiche Dapoxetina [LY 210448], un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), è strutturalmente simile alla fluoxetina Dapoxetina è il D-enantiomero del LY 243917 ed è 3.5 volte più potente come inibitore della ricaptazione della serotonina rispetto al L-enantiomero Modi N et al. J Clin Pharmacol. 2006;46:301-309

MECCANISMO DI AZIONE Dapoxetina aumenta i livelli di serotonina nello spazio sinaptico attraverso l’inibizione della ricaptazione all’interno del terminale assonale SOGGETTO CON EP DAPOXETINA

Farmacocinetica comparativa di dapoxetina vs. altri SSRI Dapoxetina mostra il profilo farmacocinetico più veloce di tutti gli SSRI

Somministrazione on demand Dapoxetina Caratteristiche farmacocinetiche Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 30 o 60 mg dapoxetina viene assorbita rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione plasmatica entro 70-80 min (Tmax) Somministrazione on demand

Caratteristiche farmacocinetiche Dapoxetina Caratteristiche farmacocinetiche Le concentrazioni non cambiano dopo somministrazioni giornaliere per più giorni consecutivi Modi N et al. J Clin Pharmacol. 2006;46:301-309 6

Caratteristiche farmacocinetiche Dapoxetina Caratteristiche farmacocinetiche Le concentrazioni plasmatiche di dapoxetina non vengono significativamente alterate dall’assunzione di un pasto ad alto contenuto di lipidi Dresser et al. J Clin Pharmacol 2006;46:1023-1029

Dapoxetina: Studi clinici randomizzati (RCT) più di 6.000 pazienti Numero dello studio Descrizione Soggetti arruolati Centri C-2002-012 (012) C-2002-013 (013) Trial di Fase III di 12 settimane su dapoxetina al bisogno negli uomini con eiaculazione precoce di grado moderato o grave 2.614 121 centri in USA C-2002-014 (014) Estensione in aperto degli studi 012 & 013 con una durata di 9 mesi 1.774 121 centri negli USA R096769-PRE-3001 (3001) Trial di Fase III di 24 settimane su dapoxetina al bisogno negli uomini con eiaculazione precoce di grado moderato o grave 1.162 143 centri in Europa, America Latina, Messico, Canada, Israele e Sud Africa R096769-PRE-3002 (3002) Trial di Fase III di 9 settimane sugli effetti della sospensione di dapoxetina per il trattamento dell’EP dopo somministrazione cronica giornaliera e dopo somministrazione al bisogno 1.238 91 centri negli USA e Canada R096769-PRE-3003 (3003) 1.067 52 centri in Asia e Australia Studies were broadly similar in design, with a screening phase followed by a treatment phase of 12 weeks (012, 013 and 3003) or 24 weeks (3001). The exception was the 9-week US/Canada safety study 3002. The US open-label study 014 lasted 9 months. 8

Analisi integrata degli studi di Fase III di dapoxetina Analisi integrata dei cinque studi di Fase III di dapoxetina 012 & 013 (studi USA), 3001, 3002 e 3003 Endpoint inclusi nell’analisi integrata: IELT (dati sulla settimana 12 raggruppati [012, 013, 3001, 3003]) Eventi avversi Outcome riportati dai pazienti (raggruppati per settimana 9 [3002] e 12 [012, 013, 3001,3003]) Percezione del controllo sull’eiaculazione Soddisfazione nei rapporti sessuali Distress personale e difficoltà interpersonali associati all’eiaculazione Pro della partner Impressione clinica globale del cambiamento (CGI-C) A pooled, integrated analysis of five Phase III dapoxetine trials has been conducted. Data from the safety extension study (014) was not included in this analysis. Endpoints included pooled data for IELT from the 12-week trials, and Patient Reported Outcomes (PROs) data as measured by the Premature Ejaculation Profile (PEP) questionnaire (3001, 3002 and 3003) or single-item questions (012, 013) 9

IELT Forest plot of intravaginal ejaculation latency time for dapoxetine versus placebo

Percezione del controllo sull’eiaculazione “Durante l’ultimo mese, come descriveresti il controllo sull’eiaculazione durante i rapporti sessuali:” (molto scarso, scarso, modesto, buono, molto buono) 32.4% * 26.2% * 8.0 Percentuale dei soggetti che riportano un controllo sull’eiaculazione “buono” o “molto buono” 4.3 12.4% 1.7 24.4 21.9 10.7 0.3% 0.6% 0.4% Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg (n = 1.853) (n = 1.614) (n = 2.101) (n = 1.682) (n = 1.489) (n = 1.893) Basale Endpoint *P <0.001 vs placebo. McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med 2009 6 (s2)

Soddisfazione nei rapporti sessuali “Durante l’ultimo mese, come descriveresti la soddisfazione nei rapporti sessuali:” (molto scarsa, scarsa, modesta, buona, molto buona) * 45.5% * 37.9% 11.8 8.1 Percentuale dei soggetti che riportano una soddisfazione nei rapporti sessuali “buona” o “molto buona” 25.6% 3.6 33.7 14.8% 14.8% 13.8% 29.8 2.5 3.0 2.7 22.0 12.3 11.8 11.1 Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg (n = 1.853) (n = 1.614) (n = 2.101) (n = 1.682) (n = 1.489) (n = 1.892) Basale Endpoint *P <0.001 vs placebo. McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med 2009 6 (s2)

Distress personale legato all’eiaculazione “Durante l’ultimo mese, qual era il grado di distress causato dalla velocità di eiaculazione durante i rapporti sessuali:” (estremo, parecchio, moderato, lieve, per niente) 71.1% 71.3% 68.9% 20.6 20.2 19.4 Percentuale dei soggetti che riportano un grado di distress legato all’eiaculazione “Estremo” o “Parecchio” 39.7% * 9.0 * 21.1% 28.1% 50.5 51.1 49.5 6.2 4.5 30.7 21.9 16.6 Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg (n = 987) (n = 742) (n = 1.235) (n = 909) (n = 689) (n = 1.123) Basale Endpoint *P <0.001 vs placebo. McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med 2009 6 (s2)

Difficoltà interpersonali legate all’eiaculazione “Durante l’ultimo mese, qual era il grado di difficoltà di relazione con la partner causata dalla velocità di eiaculazione durante i rapporti sessuali:” (estremo, parecchio, moderato, lieve, per niente) 38.8% 35.7% 6.5 31.6% 6.8 Percentuale dei soggetti che riportano un grado di difficoltà interpersonali legate all’eiaculazione “Estremo” o “Parecchio” 5.4 20.6% 16.0% * 4.5 28.9 32.3 26.2 2.6 10.0% * 16.1 3.1 13.4 6.9 Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg (n = 987) (n = 742) (n = 1.235) (n = 909) (n = 689) (n = 1.123) Basale Endpoint *P <0.001 vs placebo. McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med 2009 6 (s2)

Impressione clinica globale del cambiamento (CGI-C) “Rispetto all’inizio dello studio, descriveresti il problema dell’eiaculazione precoce come:” * 38.9% * 30.7% 15.6 Percentuale dei soggetti che riportano che il problema dell’EP è “Migliorato” o “Molto migliorato” 10.2 14.8% 3.8 23.3 20.5 11.0 Placebo Dapoxetina 30 mg Dapoxetina 60 mg (n = 1.682) (n = 1.487) (n = 1.889) *P <0.001 vs placebo. McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med 2009 6 (s2)

Efficacia su soddisfazione sessuale della partner

Interruzioni dovute a Nausea: 0,1% placebo; 0,9% 30 mg; 3,0% 60 mg Eventi avversi più comuni verificatisi in ≥2% dei soggetti: dati aggregati Interruzioni dovute a Nausea: 0,1% placebo; 0,9% 30 mg; 3,0% 60 mg Nessun effetto deleterio su funzione erettile o libido, misurato mediante IIEF (International Index of Erectile Function) McMahon et al. (2008) Presentato all’ESSM/ISSM

Dapoxetina: tollerabilità La maggior parte degli eventi avversi sono stati di grado lieve o moderato e si sono verificati durante le prime 4 settimane di trattamento1 Gli eventi avversi (EA) più comuni riportati negli studi clinici sono stati nausea, vertigini, cefalea e diarrea1 L’incidenza di EA è stata più alta nel gruppo 60 mg rispetto al gruppo 30 mg1,2,3 Il tasso di interruzioni del trattamento dovute agli EA è stato di 1.0%, 3.5% e 8.6% rispettivamente nei gruppi placebo, 30mg e 60mg1 Gli eventi avversi gravi sono stati poco frequenti: 0.6% e 0.5% rispettivamente per 30mg e 60mg di dapoxetina versus 0.9% per placebo1 La tollerabilità di entrambe le dosi di dapoxetina si mantiene anche con l’uso a lungo termine4,5 In generale, dapoxetina non è associata al peggioramento di altri aspetti della funzionalità sessuale4 Nessuna evidenza di effetti deleteri sull’umore e sullo stato d’ansia e di sindrome da sospensione4,6 1. McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; 2. Pryor et al. (2006) Lancet 368:929-937; 3. Buvat et al. (2009) Eur Urol 4. Casey et al. (2008) Presented at EAU; 5. Shabsigh et al. (2006) Presented at AUA; 6. Giuliano et al. (2008) Presented at EAU 18

Sincope con perdita di coscienza (soggetti trattati con dapoxetina) Negli studi clinici si sono verificati casi di sincope, ma sono stati giudicati gestibili È stata eseguita una revisione approfondita di tutti i casi di sincope verificatisi negli studi clinici e c’è stata una verifica anche da parte di un Board di esperti esterni: la percentuale di incidenza è risultata bassa La sincope è stata considerata di origine vasovagale, associata alla riduzione della PA, all’aumento della FC e a bradicardia Nessun caso è stato associato a tachiaritmia L’incidenza dei casi di sincope è risultata maggiore on-site rispetto a off-site, entro le prime 3 ore di assunzione del farmaco, dopo la prima dose o in associazione ad altre procedure dello studio es. prelievo ematico Sincope Placebo n = 2435 Dapoxetina [tutti i dosaggi] n = 5929 Tutti i casi di sincope 2 (0.08%) 30 (0.51%) Vera sincope con perdita di coscienza 1 (0.04%) 15 (0.25%) Sincope con perdita di coscienza (soggetti trattati con dapoxetina) Con: Consegna di Istruzioni al paziente NON si è più verificato nessun caso di sincope (somministrazione in 1161 soggetti; 368 soggetti hanno ricevuto 1a dose) Cases of syncope (fainting), characterized as loss of consciousness, were observed with dapoxetine in the clinical trials. However, a thorough review of all syncope data by external experts found the rate of syncope to be low and dapoxetine-associated syncope to be vasovagal in aetiology with the majority occurring during the first 3 hours after dosing, after the first dose, or associated with study-related procedures in the clinic setting (such as blood draw and orthostatic manoeuvres and blood pressure measurements). Study amendments including the removal of orthostatic manoeuvres and special instructions to patients taking dapoxetine resulted in the avoidance of further syncope. # Soggetti # LOC % Fase 1 776 5 0.64 Fase 2 314 1 0.32 Fase 3 4839 9 0.19 Data on file

Istruzioni per il paziente Deve essere assunto circa 1-3 ore prima dell’attività sessuale Per evitare rischio di sincope o ipotensione ortostatica informare i pazienti di: Assumere dapoxetina con un bicchiere pieno d’acqua Non assumere dapoxetina se sei disidratato Se hai la sensazione di svenire sdraiati immediatamente Non alzarti rapidamente dopo essere stato seduto o sdraiato a lungo Se hai la sensazione di svenire non guidare o utilizzare macchinari pericolosi Informa il medico in caso di svenimento durante l’assunzione del farmaco Eseguire un test ortostatico prima di iniziare la terapia Data on file

BUON PROFILO DI TOLLERABILTA’ E SICUREZZA ANCHE NEL POST-MARKETING Tasso di interruzione del trattamento x EA 1,5%

Dapoxetina non ha interazioni farmacocinetiche con gli inibitori della fosfodiesterasi-5 Studio crossover, in aperto, randomizzato (n=24 uomini) che paragona dapoxetina 60 mg dapoxetina 60 mg + tadalafil 20 mg dapoxetina 60 mg + sildenafil 100 mg Dapoxetina non ha interazioni farmacocinetiche clinicamente importanti con tadalafil o sildenafil, e le associazioni sono risultate ben tollerate Dresser et al. IJIR 2006;18:104-110 22

Nessun cambiamento nella funzione orgasmica e nel desiderio sessuale dopo trattamento con dapoxetina 0.1 0.1 0.1 -0.2 0.0 -0.1 Variazione media dal basale Score IIEF Dapoxetine treatment was associated with a low incidence of sexual function-related adverse events as determined by IIEF scores for orgasmic function and sexual desire compared with baseline. Placebo Dapoxetina 60 mg PRN Dapoxetina 60 mg QD Placebo Dapoxetina 60 mg PRN Dapoxetina 60 mg QD Funzione orgasmica Desiderio sessuale PRN: al bisogno; QD: ogni giorno Codice dello studio: R096769-PRE-3002 (3002) Casey et al. (2008) Presented at EAU 23

Conclusioni Ad oggi unico farmaco orale approvato per la terapia al bisogno dell’EP (WHO code “other urologicals”) e va considerato come prima scelta nel trattamento dell’EP primaria La farmacocinetica ne permette l’uso al bisogno Non necessita di un periodo finestra per manifestare la sua efficacia e non presenta il rischio di sviluppare sindrome da astinenza dopo la sospensione Gli studi clinici ne hanno valutato gli effetti su IELT e anche sugli outcome riportati dal paziente E’ ben tollerato, non ha mostrato effetti negativi sulla sfera sessuale e non ha effetti su ansia e depressione Il 60 mg è più efficace, a fronte di maggiori effetti collaterali Importanza del follow-up