METABOLISMO GLUCIDICO: CENNI DI ANATOMIA E FISIOLOGIA

Pancreas endocrino dotto biliare comune dotto pancreatico cellule α (glucagone) Isole del Langerhans: -1-2 milioni -1-3% del volume di tutta la ghiandola Sono riccamente vascolarizzate da una rete di capillari, il cui endotelio è costituito da cellule ampiamente fenestrate. Il sangue refluo passa nelle vene pancreatiche e poi nel circolo portale epatico e poi nel circolo sistemico cellule β (insulina) cellule δ (somatostatina) cellule φ (polipeptide pancreatico)

INSULINA COOH COO NH2 S----S S ormone ipoglicemizzante (PROTEINA) costituito da due catene lineari di aa, A e B, legate da due ponti disolfuro La manipolazione strutturale delle due catene in laboratorio permette di variare le caratteristiche dell’insulina (durata d’azione)

Struttura chimica dell’insulina Preproinsulina (110 aa) Proinsulina (86 aa) Insulina (51 aa)

Effetti dell’ insulina GLUCIDI LIPIDI PROTEINE K Captazione del glucosio Lipolisi Sintesi proteica Ingresso nelle cellule Sintesi del glicogeno Gluconeogenesi Conversione del carboidrati a lipidi (lipogenesi)

Fattori che influenzano la secrezione di insulina Glucosio ematico: con una glicemia normale, 80-90 mg/ml, la secrezione di insulina è bassa. L’incremento della glicemia è seguita nel tempo da un aumento nella concentrazione di insulina circolante (circa 10- 30 volte). Le concentrazioni ematiche di insulina aumentano dopo il pasto prevalentemente in base alla quantità di carboidrati in esso contenuti Ormoni : il glucagone aumenta la secrezione di insulina stimolata dal glucosio, così come le catecolammine (adrenalina e noradrenalina) e il cortisolo (prodotto dal surrene). Essi sono noto come ormoni della controregolazione (o controregolatori)

IL DIABETE MELLITO: COS’E’, QUALI SONO LE SUE COMPLICANZE CRONICHE

Diabete Mellito un gruppo di disordini del metabolismo glucidico caratterizzati da IPERGLICEMIA, come effetto del difetto della PRODUZIONE e/o dell’AZIONE dell’insulina 4 tipi: 1) Diabete tipo 1: da distruzione delle β cellule, determina insulino-deficienza assoluta 2) Diabete tipo 2: (spesso associato all’obesità): da progressivo deficit secretorio di insulina, con associate insulino-resistenza 3) Diabete gestazionale: diabete diagnosticato/ primo riscontro in gravidanza (2 o 3 trimestre) 4) Specifici tipi di diabete da altre cause (es. Sindromi monogeniche- diabete neonatale o maturity-onset-diabetes-juvenile-MODY), malattie del pancreas esocrino e diabete indotto da farmaci e prodotti chimici (es. Farmaci immunomodulanti e antirigetto dopo il trapianto d’organo)

3-5% delle donne in gravidanza Diabete Mellito Tipo 1 - distruzione delle cellule che producono l’insulina - insulin-dipendente - di solito insorgenza prima dei 30 anni Tipo 2 - iperglicemia secondaria a 1) Resistenza all’azione dell’insulina 2) Insufficiente produzione di insulina - di solito insorgenza dopo I 30 anni - alla lunga può portare all’esaurimento della produzione di insulin diventando insulino-dipendente Diabete Gestazionale 3-5% delle donne in gravidanza

I dati dell’annuario statistico ISTAT 2010 indicano che è diabetico il 4,9% degli italiani (5.2% delle donne e 4.5% degli uomini) pari a circa 2.960.000 persone. La prevalenza del diabete aumenta con l’età fino a raggiungere il 19.8% nelle persone con età uguale o superiore a 75 anni. Per quanto riguarda la distribuzione geografica, la prevalenza è più alta nel Sud e nelle Isole, con un valore del 5.6%, seguita dal Centro con 4.8% e dal Nord con il 4.4%

Diabete bronzino Denominazione corrente dell’emocromatosi (malattia genetica dovuta all’accumulo di ferro), per la caratteristica triade sintomatologica costituita da pigmentazione cutanea grigio-brunastra, diabete melllito e cirrosi epatica

Diabete insipido Sindrome caratterizzata dalla presenza di poliuria, dovuta a carenza di ormone antidiuretico (vasopressina) A causa del mancato riassorbimento dell’acqua nel tubulo renale distale si ha l’emissione di grandi quantità di urine diluite con conseguente sete intensa e disidratazione Se ne conoscono forme idiopatiche e forme dovute a danni cerebrali di natura varia che interessano l’ipotalamo/ipofisi

DIAGNOSI

3. HbA1c (emoglobina glicosilata): ≥6.4% diabete Diagnosi 1. Glicemia a digiuno (almeno 8 ore): (rapido, economico) 100-125 mg/dl: prediabete ≥126 mg/dl: diabete 2. 2. Test da carico orale di glucosio (OGTT, 75 g) Glicemia dopo 2 ore dall’assunzione di 75 g di glucosio orale 140-199 mg/dl prediabete ≥ 200 mg/dl diabete 3. HbA1c (emoglobina glicosilata): ≥6.4% diabete Per fare diagnosi serve che ciascuno dei 3 criteri venga confermato in 2 occasioni; nel caso siano positivi 2 criteri diversi la diagnosi è confermata; se 2 criteri diversi sono discordanti va ripetuto quello che risulta positivo

Testing : Testing : Testing : Diagnosi 4. In presenza di segni e sintomi di iperglicemia il riscontro casuale di una glicemia ≥200 mg/dL In questo caso non è necessario ripetere il test

Emoglobina glicata (HbA1c) E’ una forma di emoglobina modificata dalla iperglicemia attraverso la via della glicosilazione non enzimatica Più aumenta la glicemia media, più aumenta il valore di HbA1c Poiché la vita media del globulo rosso è di 120 giorni HbA1c misura l’andamento glicemico medio degli ultimi 3-4 mesi E’ un test molto più affidabile della glicemia random per quanto riguarda il controllo metabolico

CORRELAZIONE EMOGLOBINA GLICATA-GLICEMIA ADA 2011

OGTT

Diabete di tipo 1 Condizionato da fattori genetici che conferiscono una predisposiizone a sviluppare la malattia ma che per slatentizzarla devono essere legati a fattori esterni alla persona, chiamati esogeni e che sono stati visti essere soprattutto infezioni virali Il diabete tipo 1 è una malattia autoimmune, cioè che comporta la distruzione delle cellule del pancreas deputate alla secrezione insulinica da parte dello stesso sistema immunitario della persona Il processo distruttivo viene innescato da anticorpi self, perché propri del soggetto, che aggredisocno le cellule del pancreas e che vengono definiti anticorpi anti-insulae pancreatiche Questo provoca un’attivazione di altre cellule del sistema immunitario che distruggono le stesse insulae pancreatiche.

Diabete mellito tipo 1 Influenza di fattori GENETICI, AMBIENTALI e IMMUNOLOGICI determinante nella patogenesi del diabete mellito tipo 1.

Diagnosi di DMT1 Oltre ai criteri prima elencati per la diagnosi di diabete, per il tipo 1 sono specifici: Positività degli autoanticorpi antiinsulina (IAA), ICA («Islet cell antibodies»), anti-GAD (anti-glucosaminidasi), IA2 (antitirosinchinasi) Peptide C molto basso (dovuto a una ridotta/assente secrezione di insulina) Presenza di corpi chetonici nello stick urine

Diabete mellito tipo 2 - I fattori genetici svolgono un ruolo ancora più importante che nel diabete tipo 1 Non esiste alcuna relazione tra DMT2 e disregolazione del sistema immunitario Nel DMT2 la prima alterazione riguarda una resistenza del tessuto muscolare all’azione dell’insulina che comporta iperglicemia e quindi stimolo alla secrezione di insulina Questo stimolo comporta un esaurimento nel tempo della β-cellula Questo declino inizia circa 10 anni prima che venga diagnosticato il diabete, il che avviene quando la funzione della β-cellula è ridotta al 50% del normale A questo punto la secrezione insulinica non può più compensare la resistenza a tale ormone e la malattia diviene clinicamente manifesta

Diabete mellito tipo 2 Mentre la funzione β cellulare declina, la glicemia può progressivamente aumentare: siamo nella condizione di prediabete Quando la funzione β cellulare si esaurisce completamente la mattia diventa insulino-dipendente e indistinguibile dal diabete di tipo 1

Diabete mellito tipo 2 Perciò nell’insorgenza del diabete tipo 2 entrano in gioco 2 fattori: La resistenza del muscolo all’insulina Declino con il tempo della secrezione endogena di insulina GRANDE RILIEVO DELL’AUMENTO DI PESO CORPOREO, CHE PEGGIORA LA RESISTENZA INSULINICA E COMPORTA L’ACCUMULO DI TRIGLICERIDI NELLE CELLULE PANCREATICHE RIDUCENDONE LA FUNZIONE Al contrario il calo di peso ostacola l’insorgenza del dibete mellito tipo 2 L’avanzare dell’età ha lo stesso effetto dell’aumento di peso e slatentizza il difetto genetico che è alla base del diabete mellito tipo 2.

Diabete mellito tipo 2: eziopatogenesi Perciò il diabete tipo 2 è una patologia in cui fattori genetici (elevata concordanza tra gemelli e consanguinei) e ambientali (obesità, sedentarietà, elevato introito calorico) contribuiscono

Diabete mellito tipo 2 Diabete Obesità Inattività fisica 2004 2010 La malattia endocrina più diffusa al mondo In Italia quasi 3 milioni di persone affette Attualmente 150 milioni di persone affette al mondo si stiam che diventeranno 300 milioni entro il 2025

Diagnosi di DMT2 Oltre ai criteri prima elencati per la diagnosi di diabete, per il tipo 2 sono specifici: Peptide C molto elevato nelle fasi iniziali di malattia, poi ridotto (ipersecrezione di insulina nella fase iniziale, poi esaurimento della β cellula) Curva da carico orale orale di glucosio (OGTT): anche con glicemia a digiuno normale (<126 mg/dL) permette di identificare a 2 ore chi è predisposto al diabete (glicemia 140-199 mg/dL) Assenza di corpi chetonici nello stick urine

Diabete secondario Iperglicemia da ipersecrezione e /o presenza di ormoni ad azione controinsulare (cortisolo e/o farmaci cortisonici: prednisone, metilprednisone, desametazone, nomi commerciali Bentelan, Solumedrol, Urbason, Medrol, Decadron….), GH, adrenalina.

DIABETE MELLITO: CARATTERISTICHE CLINICHE Caratteristiche cliniche alla diagnosi: Tipo 1 Tipo 2 Poliuria e Polidipsia Astenia/affaticamento Polifagia con perdita di peso Visione offuscata ricorrente Vulvovaginite o prurito Neuropatia periferica Enuresi notturna Asintomatico ++ + - + - ++

Il diabete mellito: Impatto clinico della malattia 6° causa di morte Insufficienza renale* Spettanza di vita 5-10 anni ­ Cecità* Diabete Cardiopatia ischemica ­ 2X a 4X Danno nervoso nel 60%-70% dei pazienti Amputazione* *Il diabete costituisce la causa no. 1 di insufficienza renale, nuovi casi di cecità e amputazioni non traumatiche Diabetes Statistics. October 1995 (updated 1997). NIDDK publication NIH 96-3926. Harris MI. In: Diabetes in America. 2nd ed. 1995:1-13.