Informazioni generali sul corso Lezioni su sito L'home page: http://users.unimi.it/minucci/index.htm le lezioni si troveranno cliccando su didattica : http://users.unimi.it/minucci/didattica.htm Ariel Esame: X chi svolge esame durante il corso 1 test verso metà/fine novembre (1 argomento a piacere+1 indicato dal docente) 2 test verso metà/fine gennaio (1 argomento a piacere+1 indicato dal docente) X tutti al termine del corso Esame “unico” con 1 argomento a piacere + 2 indicati dal docente Nessun libro ufficiale Robbins/Cotran Pontieri Stevens-Lowe… X info: inserire nel subject il corso (Patologia Generale BARB) alessandra.marinelli@guest.unimi.it Fabio.santoro@ieo.it saverio.minucci@ieo.it o saverio.minucci@unimi.it

Che cosa é la patologia La patologia é lo studio dei cambi strutturali, biochimici e funzionali che avvengono nelle cellule, tessute ed organi nello stato di malattia

Che cosa studiamo cause ed i meccanismi molecolari delle malattie come l’organismo tenta di evitare (e quasi sempre ci riesce) che molti stimoli dannosi (intrinseci od estrinseci) si trasformino in uno stato di malattia Le malattie originano al livello delle singole cellule

Patologia generale e dei sistemi Pat. Generale: risposte cellulari e tessutali comuni a tutto l’organismo nello stato di malattia Pat. dei sistemi: si riferisce alle alterazioni occorrenti in malattie specifiche di singoli organi

I 4 aspetti della malattia Causa (eziologia) Genetiche acquisite Meccanismi molecolari (patogenesi) Sequenza di eventi molecolari che porta allo stato di malattia Alterazioni strutturali (cambiamenti morfologici) La “classica” patologia, che si limita alle pur importantissime alterazioni cellulari/tessutali tipiche dello stato di malattia Consequenze funzionali (manifestazione clinica) Sintomi e segni della malattia, decorso clinico ed esito

Iperplasia Ipertrofia Atrofia Metaplasia Adattamento da modificazioni della crescita e dello stato differenziativo Iperplasia Ipertrofia Atrofia Metaplasia

Iperplasia Un aumento del numero delle cellule in un tessuto/organo Si verifica in tessuti/organi contenenti cellule in grado di replicare Puó essere considerata in alcuni casi una risposta di adattamento “fisiologica” (p.es., iperplasia uterina durante la gravidanza)

Iperplasia patologica Conseguenza di eccessiva stimolazione ormonale, o dell’azione di fattori di crescita L’iperplasia -al contrario della trasformazione tumorale- non svincola le cellule dai normali meccanismi regolatori: in assenza dello stimolo, essa regredisce L’iperplasia rappresenta un fattore predisponente l’insorgenza di neoplasie

Hyperplasia is an increase in the number of the cells in a tissue Hyperplasia is an increase in the number of the cells in a tissue. The normal thyroid follicle has a smooth lining of a single layer of follicular cells. In this specimen, papillary infoldings of follicular cells covering central cores of connective tissue project into the lumen of the follicles. Contrast hyperplasia with hypertrophy.

This is an example of prostatic hyperplasia This is an example of prostatic hyperplasia. The normal prostate is about 3 to 4 cm in diameter. The number of prostatic glands, as well as the stroma, has increased. The pattern of increase here is not uniform, but nodular. This increase is in response to hormonal manipulation, but in this case is not a normal physiologic process.

Here is one of the nodules of hyperplastic prostate Here is one of the nodules of hyperplastic prostate. The cells making up the glands are normal in appearance, there are just too many of them.

La rigenerazione epatica Gli epatociti sono cellule scarsamente proliferanti, ma mantengono il loro potenziale replicativo Dopo epatectomia, gli epatociti -mentre continuano ad esercitare le loro funzioni- proliferano (>10 volte la loro velocitá normale di proliferazione) fino a ripristinare la massa epatica originale

Ipertrofia Aumento del volume delle cellule, e dell’organo corrispondente In cellule proliferanti, ipertrofia ed iperplasia possono essere parte della risposta adattativa (vedi utero gravidico) Ipertrofia “fisiologica” vs ipertrofia “patologica”h In cellule post-mitotiche (muscolari, neuronali), l’ipertrofia é l’unico tipo di adattamento utilizzabile

Meccanismi che portano all’ipertrofia cardiaca

Meccanismi molecolari che controllano l’attivita’ delle cellule miocardiche Ruolo di enzimi rimodellanti la cromatina Topi KO per specifiche attivita’ enzimatiche (istone deacetilasi) mostrano segni di ipertrofia miocardica patologica Meccanismo di spegnimento di geni coinvolti nella crescita embrionale, che quando deregolati portano a ripresa non controllata della crescita cellulare

Atrofia Diminuzione nel volume/numero delle cellule in un tessuto/organo Fisiologica: alcune strutture -es. la notocorda- scompaiono nello sviluppo

Atrofia patologica Da disuso: inizialmente nella dimensione delle cellule, ma poi seguita da morte cellulare Da denervazione Da ischemia/ipossia (arteriosclerosi, danni da compressione) Invecchiamento

Meccanismi molecolari responsabili dell’atrofia Alterato bilancio fra sintesi e degradazione proteica Aumentata attivitá lisosomiale (aumento del numero di vacuoli autofagici), e del proteasoma, anche in seguito a segnali extra-cellulari (o alla loro mancanza) Il prolungamento dello stato di atrofia puó portare all’innesco di apoptosi vera e propria

Metaplasia Non é un fenomeno fisiologico, ed é spesso una condizione precancerosa É caratterizzata dal trans-differenziamento di una cellula somatica di un tipo (p.es. Cellula epiteliale cilindrica) in quella di un altro tipo (cellula epiteliale squamosa)

Metaplasia of laryngeal respiratory epithelium has occurred here in a smoker. The chronic irritation has led to an exchanging of one type of epithelium (the normal respiratory epithelium at the right) for another (the more resilient squamous epithelium at the left). Metaplasia is not a normal physiologic process and may be the first step toward neoplasia. ------------------------------------------------------------------------

Metaplasia of esophageal squamous mucosa has occurred here, with gastric type columnar mucosa at the left. ------------------------------------------------------------------------

Cause di metaplasia “Reprogramming” della cellula staminale, che acquisisce caratteristiche -determinati pattern di espressione genica- tali da indirizzare il suo successivo differenziamento in un pathway diverso da quello normalmente eseguito

Depositi intracellulari Risposta adattativa dovuta all’accumulo di quantitá anomale di varie sostanze Normali costituenti cellulari Composti non presenti normalmente (p.es., catabolita dovuto ad un’alterazione di particolari processi metabolici) Pigmenti (esogeni o endogeni) L’accumulo puó essere temporaneo o permanente (tatuaggi), essere causa o conseguenza di danno cellulare (p.es. la lipofuscina indotta da ROS)

Meccanismi di accumulo intracellulare Metabolismo anomalo Mutazioni “Ingestione” di materiale indigeribile (p.es. Silicosi)

Steatosi (accumulo di lipidi intracellulare) NADH high

Calcificazioni intra- ed extra-cellulari Deposizione di sali di calcio Distrofica o metastatica Distrofica: in aree di necrosi, nell’arteriosclerosi, nell’invecchiamento Senza aumento della calcemia Metastatica Secondaria ad ipercalcemia (da malfunzionamento delle ghiandole paratiroidi, da distruzione ossea, danno renale)

Patogenesi delle calcificazioni Fase di “inizio” (intracellulare: nei mitocondri; extracellulare: vescicole fosfolipidiche derivate da cellule in degenerazione); Ioni Ca++ legano I fosfolipidi; fosfatasi associate rilasciano ioni fosfato; formazione di cristalli di fosfato di calcio che perpetuano il processo.