conversioni di composti lipofili ad idrosolubili Biotrasformazioni conversioni di composti lipofili ad idrosolubili in generale comportano una perdita di attività biologica bioinattivazione a volte il metabolita é responsabile della tossicità del composto di partenza bioattivazione

Fasi della biotrasformazione ossidazioni Fase I riduzioni idrolisi Fase II coniugazioni Fase III modificazioni di prod. della Fase II

Biotrasformazioni Reazioni enzimatiche Sede: prevalentemente epatica, ma anche polmonare, gastrica, intestinale, cutanea, renale Localizzazione subcellulare: reticolo endoplasmatico, mitocondri, citoplasma, flora batterica intestinale

Reazioni di fase I ossidasi a funzione mista contenenti citocromo P-450 (MFO) Coinvolti: citocromo P-450 NADPH cit. P-450 reduttasi (citocromo b5) (NADH cit. b5 reduttasi)

Funzioni del sistema MFO 1) riduzione ad H2O di un atomo di ossigeno molecolare 2) incorporazione del secondo atomo di ossigeno molecolare nel substrato __________________________________ SH + NADPH + H+ + O2 SOH + NADP+ + H2O

Reazioni catalizzate dal sistema MFO idrossilazioni formazione di epossidi N-, O-, S- dealchilazioni N- idrossilazioni deaminazione ossidativa N-, S- ossidazione dealogenazione ossidativa

BIOATTIVAZIONI A CARICO DEL SISTEMA MFO paracetamolo

BIOATTIVAZIONI A CARICO DEL SISTEMA MFO Aflatossina B1

Reazioni di fase I ossidasi a funzione mista flaviniche Coinvolti: FAD NADPH (NADH) __________________________________ S + NADPH + H+ + O2 SO + NADP+ + H2O

Reazioni di fase I ossidasi e deidrogenasi non microsomiali (alcool e aldeide deidrogenasi, aldeide e xantino ossidasi, amino ossidasi, perossidasi ecc.)

Reazioni di fase I riduttasi microsomiali mediate da citocromo P-450 es. dealogenazioni riduttive

BIOATTIVAZIONI IN SEGUITO A DEALOGENAZIONI RIDUTTIVE Tetracloruro di carbonio

Alotano

Reazioni di fase I riduttasi non microsomiali (mediate da enzimi citosolici e della microflora batterica intestinale)

Reazioni di fase I idrolisi e idratazione (mediate da enzimi citosolici, ma anche microsomiali e della microflora batterica intestinale)

Esterasi e amidasi Peptidasi (proteine ricombinanti) Epossido idrolasi importante azione detossificante (agisce su intermedi tossici del citocromo P-450)

Reazioni di fase II hanno come substrato composti già polari di per sé o prodotti del metabolismo di fase I

Coniugazioni con acido glucuronico a carico dell’enzima UDP glucuronil transferasi microsomiale si verifica quando l’ac. glucuronico é attivato ad ac. glucuronico uridina difosfato

Bioattivazione glucuronazione

Coniugazioni con solfato a carico degli enzimi solfotransferasi si verifica quando il solfato é attivato ad 3’ fosfoadenosina 5’ fosfosolfato

Bioattivazione solfazione

Coniugazioni con aminoacidi a carico degli enzimi N-aciltransferasi si verifica quando lo xenobiotico é attivato ad acil-CoA derivato

Reazioni di metilazione a carico di enzimi O-, N-, S- metiltransferasi riduce l’idrosolubilità dello xenobiotico funzione detossificante

Bioattivazione metilazione neurotossicità azione su metalli (mercurio, piombo, tallio, stagno) che diventano più lipofili neurotossicità

Reazioni di acetilazione a carico di enzimi N-acetiltransferasi riduce l’idrosolubilità dello xenobiotico funzione detossificante

Bioattivazione acetilazione insolubilità generazione di substrati per N, O aciltransferasi

Coniugazioni con glutatione agisce su composti elettrofili (es. prodotti del citocromo P-450) gamma-glutamil-cisteinil-glicina Reazione non enzimatica o a carico dell’enzima glutatione-S-transferasi I prodotti di questa reazione possono essere metabolizzati ad acidi mercapturici (reazioni di fase III)

Bioattivazione glutationazione 1,2-dibromoetano