utilizzano la stessa via di trasduzione o gli effettori Desensitizzazione: processo mediante il quale l’esposizione persistente ad un agonista porta ad una riduzione della stimolazione Desensitizzazione omologa: riduzione della stimolazione di recettori che utilizzano la stessa via di trasduzione o gli effettori Desensitizzazione eterologa o down regulation: frequente per i recettori accoppiati a proteine G. Puo’ avvenire a qualunque livello (affinita’, incapacita’ di trasdurre il segnale, riduzione del numero di recettori). Desensitizzazione e’ una proprieta’ intrinseca dei recettori-canale: In particolare del recettore nicotinico del’Ach di tipo muscolare. Esiste poi la desensitizzazione dei recettori per i fattori di crescita: EGF, insulina e la desensitizzazione dei recettori intracellulari come quella per gli estrogeni.

TOLLERANZA FARMACOCINETICA La TOLLERANZA FARMACODINAMICA deve essere distinta dalla TOLLERANZA FARMACOCINETICA • Dovuta all’azione degli induttori enzimatici che stimolano il loro stesso metabolismo determinando la Riduzione dei loro livelli plasmatici e, quindi, della loro attività farmacologica

La desensitizzazione del recettore nicotinico è una condizione in cui la ripetuta applicazione di farmaci depolarizzanti rende il recettore refrattario alla stimolazione. Si verifica una riduzione della capacità di andare incontro al cambio conformazionale necessario per l’apertura I quattro possibili stati funzionali in cui il recettore può trovarsi [a riposo,attivo, desentitizzato (fase rapida, fase lenta)] sono interconvertibili. L’acetilcolina sposta l’equilibrio verso lo stato desensitizzato.

La desensitizzazione dei recettori accoppiati a proteine G 4 La desensitizzazione dei recettori accoppiati a proteine G può essere dovuta: A modificazioni della molecola recettoriale con perdita di affinità per l’agonista A riduzione del numero dei recettori A modulazioni dell’attività delle proteine G e/o di sistemi effettori (ciclasi, fosfolipasi, canali ionici).

Adattamento della cellula bersaglio Adattamento della cellula bersaglio viene anche chiamato desensitizzazione Originariamente inteso come specifico dei neuroni, ora si sa che è generalizzabile Permette alla cellula di rispondere a cambiamenti nella concentrazione del ligando invece che nel valore assoluto. Avviene o nella diminuzione del numero di recettori, che richiede ore, o nella loro inattivazione, che richiede minuti. Inoltre, intervengono cambiamenti nelle proteine coinvolte nella trasduzione del segnale a valle, es prot G

2. internalizzazione del recettore Desensitizzazione recettoriale Il legame recettore-ormone spesso provoca la rapida attenuazione della responsività recettoriale (DESENSITIZZAZIONE) 1. disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione del recettore 2. internalizzazione del recettore 3. down-regulation dei recettori totali a seguito della ridotta sintesi di mRNA e di proteina, o della degradazione lisosomiale

1. Il sistema più rapido di desensibilizzazione: il disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione del recettore tramite PKA e/o PKC (desensibilizzazione eterologa) a g b AC PLCb P PKC PKA Residui di ser e thr del recettore, presenti nei domini intracellulari vanno incontro a fosforilazione. pKA epKC causano desens. eterologa, cioè queste chinasi sono attivate da secondi messaggeri generati per stimolazione di molti tipi di recettori, con conseguente desens. crociata

Desensibilizzazione eterologa

(desensibilizzazione omologa)    disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione del recettore tramite le GRK (G protein-coupled receptor Kinase) (desensibilizzazione omologa)    P -arrestina La fosforilazione tramite GRK spesso non è sufficiente per inattivare completamente i recettori; la completa inattivazione richiede un componente addizionale, l’arrestina Le chinasi di recettori accoppiati a proteine G (GRK) fosforilano solo recettori occupati da ligando, realizzando desensibilizzazione omologa o agonista-specifica. Le GRK sono attivate dal dimero bg liberatosi in seguito a stimolazione del recettore GRK

La b-arrestina interagendo con proteine diverse guida il destino del recettore, favorendo l’intenalizzazione, il riciclo o la degradazione Ubiquitina ligasi di topo mouse double minute 2 Biochem.J. (2003) 375, 503-51

β-Adrenergico

TACHIFILASSI: Tolleranza che avviene rapidamente (min o ore). Puo’ avvenire per meccanismi diversi. Sostanze che danno tachifilassi hanno azione indiretta-mediata: reserpina, tiramina.