ESTREMA VARIABILITÀ FENOTIPICA DELLA MICRODUPLICAZIONE 19p13.2 Genetica Clinica ed Epidemiologica Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino - Università degli Studi di Padova ESTREMA VARIABILITÀ FENOTIPICA DELLA MICRODUPLICAZIONE 19p13.2 E. Micaglio1, M. Cassina1, M. Scarpa2, C. Rigon1, L. Salviati1, M.Clementi1 1Unità Operativa di Genetica Clinica ed Epidemiologica, Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino, Università di Padova 2 Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino, Università di Padova INTRODUZIONE Lehman e coll.1 hanno recentemente descritto una famiglia di tre generazioni con cinque individui che presentano una condizione clinica caratterizzata da deficit intellettivo di grado variabile, eccessiva crescita staturale e caratteristici dismorfismi cranio facciali (tra cui macrocefalia, fronte alta e faccia allungata). In tutti gli affetti è stata identificata una microduplicazione di 1.9 Mb a livello di19p13.2. CASE REPORT Maschio, 20 anni Anamnesi familiare: non sono presenti patologie significative nel gentilizio; non consanguineità. Anamnesi personale: gravidanza decorsa regolarmente; nato a termine da parto indotto; alla nascita Peso g 4060 (90°p), Lunghezza cm 52 (50°-75°p), Circonferenza Cranica cm 38 (97°p). Fin dai primi mesi di vita è stato evidenziato un grave ritardo nell’acquisizione delle tappe dello sviluppo psico-motorio. Gli accertamenti eseguiti negli anni successivi hanno evidenziato: stenosi del canale vertebrale cervicale (trattata chirurgicamente), opacità del cristallino in occhio destro e dilatazione dei ventricoli cerebrali con assottigliamento del corpo calloso. Nel sospetto di mucopolisaccaridosi ha eseguito accertamenti metabolici e genetici che sono risultati nella norma. L’analisi molecolare per FRAX-A è risultata negativa. Il probando è giunto alla nostra osservazione per deficit intellettivo grave con assenza del linguaggio, stereotipie motorie e comportamenti autolesivi. All’esame obiettivo: ipotonia, macrocefalia (+4,9 DS), epicanto, sopracciglia spesse, faccia allungata, pollice tozzo e piedi piatti con alluce valgo e tozzo. L’analisi array-CGH (Agilent, Human Genome CGH 4x44K) ha evidenziato una microduplicazione di 5,19 Mb a livello di 19p13.2. Il punto di rottura prossimale è stato mappato tra 7.034.781 e 7.067.160 mentre quello distale tra 12.258.002 e 12.264.557 (NCBI, Build 36.1). Lo sbilanciamento genomico coinvolge più di 100 geni tra cui DNMT1, PIN1 e SMARCA4. La stessa microduplicazione è stata identificata anche nella madre del probando. La signora non presenta significativi dismorfismi cranio-facciali (CC +0.4 DS) e la performance cognitiva è nei limiti di norma. DISCUSSIONE Il nostro probando presenta un quadro clinico parzialmente sovrapponibile a quello osservato nella famiglia precedentemente descritta da Lehman1, supportando pertanto il ruolo patogenetico della duplicazione della regione 19p13.2. Con l’eccezione dei geni proposti da Lehman1 (DNMT1, PIN1 e SMARCA4), non è tuttavia possibile riconoscere un’evidente correlazione tra specifici geni inclusi nella duplicazione ed il fenotipo. La madre è portatrice del medesimo riarrangiamento cromosomico ma non manifesta alcun segno clinico. Tale riscontro sottolinea quanto sia variabile l'espressività della condizione clinica associata alla duplicazione 19p13.2, anche all’interno della stessa famiglia; tale caratteristica è ben documentata anche in altre sindromi da microduplicazione2,3 e complica significativamente la consulenza genetica preconcezionale, prenatale e post-natale. Sono pertanto necessari ulteriori studi per chiarire la correlazione genotipo-fenotipo e l’eventuale ruolo patogenetico di geni modificatori. BIBLIOGRAFIA 1Lehman AM, du Souich C et al: 19p13.2 microduplication causes a Sotos syndrome-like phenotype and alters gene expression. Clin Genet 81:56-63, 2012 2Courtens W, Schramme I, Laridon A. 2008. Microduplication 22q11.2: A benign polymorphism or a syndrome with a very large clinical variability and reduced enetrance?--report of two families. Am J Med Genet A 146A:758-763. 2Van Campenhout S, Devriendt K, Breckpot J, Frijns JP, Peeters H, Van Buggenhout G, Van Esch H, Maes B, Swillen A. 2012. Microduplication 22q11.2: A description of the clinical, developmental and behavioral characteristics during childhood. Genet Couns 23:135-148.