Nonclinical imaging, ricerca e sviluppo tossicologico A Nonclinical imaging, ricerca e sviluppo tossicologico A. Morisetti (1), V. Lorusso (2) Nonclinical Development Advisor, Milano, Italy. www.preclinxp.it Ephoran Multi Imaging Solutions, Colleretto Giacosa (TO) www.ephoran-mis.com Il crescente interesse per l’imaging nella sperimentazione preclinica è dimostrato dall’impressionante aumento dei riferimenti in rete sull’utilizzo delle varie metodiche di imaging diagnostico sull’animale da laboratorio Sono sempre più diffuse tecniche sofisticate sia in modalità stand-alone, sia in modalità multipla per integrare il rilievo anatomico-patologico con valutazioni funzionali quantitative nel tempo. Sono attualmente disponibili apparecchiature diagnostiche dedicate all’animale da laboratorio quali MRI, US, PET, SPECT, CT, OI. Ogni singola tecnica si caratterizza per l’uso di differenti tipi di radiazioni dello spettro elettromagnetico e di caratteristiche di risoluzione spaziale, di penetrazione e di tempi di esame. Ciascuna di queste tecniche si caratterizza anche per le relative aree di applicazione o target : * A, anatomica; M, molecolare; F, funzionale. Per ciascuna tecnica sono stati sviluppati agenti di contrasto o modalità di labelling appropriate all’utilizzo nonclinico quali: composti a contenimento vascolare o Blood pool agent per MRI e per CT (albumin binder, polimeri, dendrimeri, nano particelle), epatospecifici per MRI e per CT (polimeri, nano particelle). Inoltre, per quanto attiene al targeting molecolare sia per PET/SPECT sia per US ed OI è possibile un labeling di anticorpi e farmaci con traccianti radioattivi, con fluorofori e microbolle, rispettivamente, ottenendo composti sia per una valutazione diretta della farmacocinetica sia per una valutazione dell’efficacia terapeutica e tossicità sistemica e di organo. Esempi di applicazione delle varie tecniche di indagine in ambito farmaco-tossicologico Tossicità della bilirubina nel ratto: ipoplasia del cervelletto valutata mediante diffusion MRI Nefrotossicità nel ratto: utilizzo di CT Studio delle placche aterosclerosiche nel topo ApoE: ecografia ad alta risoluzione dell’arco aortico Visualizzazione dei linfonodi tramite rituximab –Cy5.5 in topo portatore di linfoma Controllo Trattato Immagine multimodale anatomico funzionale 18-FDG PET/MRI del cervello di ratto Placche aterosclerotiche nel coniglio: efficacia del trattamento rilevata con IV-US (JACC, 2008) Se l’imaging molecolare da PET e SPECT (anche nelle versioni micro-) offre caratteristiche stimolanti per la ricerca, il costo relativamente alto e la necessità di poter disporre di radio farmacia e ciclotrone rendono queste metodiche ancora poco adatte ad un impiego su scala abbastanza vasta come quello dello screening di safety. Al contrario, strumenti come l’US e l’optical imaging sia in fluorescenza (con il labeling molecolare) sia in bioluminescenza (con l’eventuale uso di topi portatori del gene luciferasi) si propongono come alternative economiche e di facile impiego per un primo approccio nella valutazione dell’efficacia e dei meccanismi d’azione di svariate classi di composti. Per quanto riguarda la determinazione della safety, l’imaging oltre ad offrire il vantaggio della translazionalità all’applicazione clinica, risponde anche all’obiettivo etico di riduzione dell’uso degli animali, potendosi effettuare osservazioni longitudinali nel tempo, evitando i sacrifici ai tempi intermedi. Feto di ratto in MRI Purtroppo, per quanto riguarda lo sviluppo regolatorio dei farmaci, queste metodiche non sono ancora considerate validate, nonostante, in linea di principio, il processo non dovrebbe essere molto diverso o più difficile per quanto già fatto nel campo della safety pharmacology e dell’istopatologia. Il riconoscimento del ruolo dell’imaging nella valutazione dell’efficacia, anche in ambito regolatorio e soprattutto per i farmaci antitumorali, appare doveroso quanto la valutazione della sicurezza preclinica, al fine di evitare l’esposizione di pazienti ai rischi di tossicità anche pesante da parte di molecole di cui non sia comprovata la validità terapeutica. XVI Congresso SITOX, Taormina, 2012