Tromboembolia Polmonare (TEP) Ipertensione Polmonare Università degli Studi di Ferrara Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio Direttore Prof. Alberto Papi Tromboembolia Polmonare (TEP) Ipertensione Polmonare

EMBOLIA POLMONARE Ostruzione acuta, ricorrente o cronica di uno o più vasi arteriosi polmonari, determinata dalla presenza di coaguli ematici provenienti da trombosi a sede periferica nel sistema venoso profondo (tromboembolia). Più raramente da fenomeni di trombosi locale (trombosi cardiaca o polmonare autoctona) oppure da emboli estranei alla normale composizione del sangue (embolie polmonari non trombotiche).  

CLASSIFICAZIONE 1. in base al numero di eventi: unica o ricorrente 2. in base alla compromissione emodinamica: massiva (shock e/o ipotensione con p sistolica < 90 mmHg o calo di 40 mmHg per oltre 15 minuti secondario ad aritmia di nuova comparsa, ipovolemia o sepsi) non-massiva (con o senza segni ecocardiografici di ipocinesia del ventricolo destro)

LOCALIZZAZIONE DELLA TROMBOSI COME ORIGINE DI EMBOLIA POLMONARE Assieme alla trombosi venosa profonda (TVP) costituisce un'unica entità: la malattia venosa tromboembolica (VTE)

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Emboli polmonari Coaguli ematici (tromboemboli) Bolle d’aria Cellule neoplastiche Frammenti ossei (in seguito a frattura) Grasso (colesterolo e trigliceridi elevati) Materiale esogeno

ALTRE FORME DI EMBOLIA NON TROMBOTICA EMBOLIA ADIPOSA : La più frequente tra le EP non trombotiche Frattura di ossa lunghe (femore, tibia) talvolta per trauma del tessuto adiposo. Dopo 24-72 ore dal trauma: irritabilità, confusione mentale, delirio fino al coma, dispnea, tachicardia. EMBOLIA SETTICA: endocardite settica e infezioni persistenti EMBOLIA GASSOSA: Cateterismo del cuore destro, circolazione extracorporea, rapida risalita dopo immersioni subacquee (malattia dei cassoni) . necessarie grandi quantità d’aria per effetti letali (5-15 ml/kg) EMBOLIA DA LIQUIDO AMNIOTICO: grave condizione clinica che si verifica nel momento del parto per rottura dei vasi intrauterini ed entrata di frammenti di liquido amniotico nel circolo

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA EPIDEMIOLOGIA l’incidenza della EP in Italia è stimata in 50-100 nuovi casi per anno per 100.000 abitanti, con un tasso di mortalità precoce pari all’11% (l’incidenza aumenta con l’età); segni di embolia polmonare, recente o pregressa, si riscontrano nel 12-15% delle autopsie su pazienti ospedalizzati; la diagnosi in vita viene posta nel 10-30% dei casi positivi all’autopsia; 15-30% dei soggetti con TVP sviluppa EP sintomatica.  NON DIAGNOSTICATA PERCHE’ NON SOSPETTATA!!!

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA PATOGENESI FATTORI DI RISCHIO TRIADE DI VIRCHOW ALTERAZIONE DEL CIRCOLO DANNO VASALE ALTERAZIONE DELLA COAGULAZIONE

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA PATOGENESI FATTORI DI RISCHIO NELLA POPOLAZIONE GENERALE (Lancet 2005)

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA PATOGENESI FATTORI DI RISCHIO TRIADE DI VIRCHOW ALTERAZIONE DEL CIRCOLO DANNO VASALE ALTERAZIONE DELLA COAGULAZIONE

PATOGENESI TEP

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA PATOGENESI TIPO DI DIFETTO AUMENTATO RISCHIO TVP CARENZA DI ANTITROMBINA III 8 CARENZA DI PROTEINA C (eterozigosi) 7 FATTORE V DI LEIDEN (eterozigosi / omozigosi) 7 / 80 PROTROMBINA (Fattore II G20210A) 2,8 IPEROMOCISTEINEMIA (eterozigosi) 2-3 CARENZA PROTEINA S 8

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA PATOGENESI: conseguenze emodinamiche Polmonari: ipertensione precapillare polmonare (riduzione del letto capillare, vasocostrizione) sviluppo di circoli collaterali (anastomosi e shunt) modificazioni del flusso (redistribuzione e ripresa del flusso) alterazioni del rapporto ventilazione/perfusione Sistemiche e cardiache: ipotensione arteriosa tachicardia sovraccarico e dilatazione del ventricolo destro aumento della pressione venosa centrale sofferenza ischemica del miocardio

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA SINTOMI E SEGNI CLINICI dolore ad arti inferiori edema arti inferiori iperemia ed ipertermia cute arti inferiori turgore vv superficiali rigidita’ dei muscoli della gamba

Flebite superficiale TVP Ulcera venosa Insufficienza venosa cronica

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA DIAGNOSTICA STRUMENTALE IPOSSIEMIA (SpO2, EGA: IN ORTOSTATISMO) SEGNI ECG D-DIMERO (VALORE PREDITTIVO NEGATIVO) RX TORACE ECODOPPLER VENOSO AA INFERIORI ECOCARDIOGRAMMA SCINTIGRAFIA POLMONARE VQ ANGIOGRAFIA POLMONARE RM ANGIOTC POLMONARE

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA DIAGNOSTICA STRUMENTALE: emogasanalisi arteriosa Ipossiemia (assente fino al 38% dei casi a causa del buon compenso funzionale) Ipocapnia Alcalosi respiratoria

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA DIAGNOSTICA STRUMENTALE: elettrocardiogramma Si presenta anormale nell’80% dei casi. tachicardia sinusale turbe del ritmo (extrasistolia, fibrillazione atriale) Segni di sovraccarico ventricolare destro: inversione dell’onda T in V1-V4 sottoslivellamento del tratto ST blocco di branca destro di nuova insorgenza deviazione assiale destra

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA PRODOTTO DI DEGRADAZIONE DELLA FIBRINA DIAGNOSTICA STRUMENTALE: Dimero-D PRODOTTO DI DEGRADAZIONE DELLA FIBRINA “The ELISA D-dimer test is highly sensitive (sensitivity = 0.94, 95% CI 0.88-0.97) but nonspecific (specificity = 0.45, 95% CI 0.36-0.55) for the detection of PE in the clinical setting”. “The reasons for low specificity are old age, cancer, inflammation, recent surgery”.

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA RX TORACE: amputazione dell’arteria polmonare

RX TORACE: dilatazione dell’arteria polmonare Palla A et Al. Am J Roentgenol 1983: 141: 513-517

RADIOGRAFIA DEL TORACE: infarto polmonare

RADIOGRAFIA DEL TORACE Oligoemia distrettuale Versamento pleurico

RADIOGRAFIA DEL TORACE: strie atelettasiche

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA DIAGNOSTICA STRUMENTALE: TVP – eco-color-doppler Valutazione morfologica forma parete diametro valvole contenuto compressibilità

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA DIAGNOSTICA STRUMENTALE: ecocardiogramma Transtoracica Transesofagea Valutazione indiretta della PAP Trombi in cavità dx Follow-up

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA DIAGNOSTICA STRUMENTALE: scintigrafia polmonare da perfusione: con macroaggregati di albumina marcata con 99m-tecnezio (Tc) permette di rilevare aree “fredde” cioè poco o non perfuse da ventilazione: con aerosol di 99m-Tc-DTPA o altre particelle radiomarcate per identificare zone normalmente ventilate 32

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA DIAGNOSTICA STRUMENTALE: angioTC polmonare Diretta visualizzazione emboli Metodica “one stop shop”: esplorazione sia delle arterie polmonari che del circolo venoso addomino-pelvico e degli arti inferiori. Diagnosi differenziale Dimostrazione patologie polmonari associate Rapidità di esecuzione Meno invasiva e associata a un minor numero di complicanze rispetto all’angiopneumografia.

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA DIAGNOSTICA STRUMENTALE: angioTC polmonare

Algoritmo diagnostico

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA TERAPIA: EPARINA EPARINA A BASSO PESO MOLECOLARE TROMBOLISI ANTICOAGULANTI ORALI FILTRO CAVALE

TERAPIA ANTICOAGULANTE Scopo della terapia: inibizione della crescita del trombo, prevenzione delle recidive   Eparina sodica: promuove l'inattivazione della trombina e dei fattori Xa e XIa da parte dell'Antritrombina III; somministrata per via endovenosa o sottocutanea. L'attività può essere monitorata con l'aPTT. Eparine a basso peso molecolare (LMWH): inattivano il fattore Xa, influenzano poco l'aPTT; si iniettano sottocute ed hanno un'emivita più lunga rispetto all'eparina (non richiede il monitoraggio dell’aPTT) Controindicazioni assolute: grave emorragia in atto, recente intervento neurochirurgico o emorragia del SNC, grave diatesi emorragica Controindicazioni relative: ipertensione arteriosa di grado severo non controllata, trauma cranico recente, sanguinamento gastrointestinale recente, retinopatia proliferativa diabetica, piastrinopenia < 100.000/mm3 Complicanze: reazioni da ipersensilità, emorragia, trombocitopenia, iperkaliemia, osteoporosi

Warfarin (Antagonisti della Vitamina K)   Anticoagulazione per via orale deve essere iniziata soltanto quando la TEP è stata confermata Correzione del dosaggio in base all'INR L'eparina va continuata in contemporanea per 4-5 giorni e comunque fino al raggiungimento dei valori di INR terapeutici con monitoraggio giornaliero dell'INR INR target: tra 2 e 3 Warfarin, acenocumarolo: inibisce la conversione della vitamina K nella sua forma attiva e quindi la riduzione dei fattori vitamina K dipendenti (II, VII, IX, X); l'effetto può essere contrastato mediante somministrazione di vit.K o plasma fresco congelato. Complicanze ed effetti collaterali: emorragie (se INR > 3), necrosi cutanea

FILTRI CAVALI   I filtri per la vena cava sono principalmente utilizzati quando la terapia anticoagulante è controindicata o inefficace nel prevenire recidive di TEP per la presenza di TVP. Il primo studio randomizzato sull'efficacia della terapia con filtri cavali, è stato pubblicato nel 1998. I filtri erano efficaci per i primi 12 giorni ma non si è ottenuta una riduzione significativa della mortalità a breve e lungo termine, e le recidive a 2 anni di TVP erano più frequenti nel gruppo trattato. Decousus H, Leizorovicz A, Parent F, et al. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1998;338:409-15 Deve ancora essere dimostrata la reale efficacia dei filtri rimovibili.

TROMBOLISI ED EMBOLECTOMIA L'utilizzo della trombolisi, come primo approccio terapeutico, è incicato in caso di TEP massiva (shock cardiogeno) Terapia fibrinolitica: trasforma il plasminogeno in plasmina che degrada la fibrina a peptidi solubili, dissolvendo il trombo Farmaci fibrinolitici: Streptochinasi Urokinasi Attivatore tissutale del plasminogeno NB: dosaggio del fibrinogeno Complcanze più temuta: emorraggia.

Ipertensione Polmonare

Ipertensione Polmonare: definizione Gruppo di malattie caratterizzate da un progressivo aumento della resistenza del letto polmonare che porta a scompenso ventricolare dx e a morte prematura Pressione in arteria polmonare media >25 mmHg a riposo o >30 mmHg durante esercizio Questi limiti rappresentano circa il doppio dei valori di pressione polmonare media nei soggetti normali (PAPm=8-16 mmHg)

Ipertensione Polmonare: classificazione Pulmonary Hypertension Esc guidelines 2015

Pulmonary Hypertension Esc guidelines 2015

IPERTENSIONE POLMONARE idiopatica Epidemiologia Rara (Incidenza pari a 1-2 casi per milione/anno) Prevalenza nella III-IV decade di vita Predilezione per il sesso femminile (M : F = 2.3 : 1) Sopravvivenza media dalla diagnosi di 2.8 anni

IPERTENSIONE POLMONARE Patogenesi  Mediatori ad azione vasocostrittrice e proaggregante (endoteline, trombossano A2) Mediatori ad azione vasodilatatrice ed antiaggregante (Prostacicline, NO) DANNO ENDOTELIALE (meccanico, immunitario, infiammatorio) Vasoconstriction smooth-muscle cell & endothelial-cell proliferation and thrombosis. Migrazione cellule muscolari liscie nella tonaca intima Trombosi in situ Deposizione collageno tipo I nella tonaca intima e media Vasocostrizione Ipertrofia e iperplasia delle cellule muscolari liscie nella tonaca media Proliferazione di cellule endoteliali (lesioni plessiformi)

IPERTENSIONE POLMONARE Anatomia Patologica Iperplasia intima & media Lesioni plessiformi Fibrosi intima Trombosi in situ

Ipertensione Polmonare idiopatica: clinica Anamnesi Segni e sintomi secondari alla patologia sottostante Dispnea in paziente senza evidenze di patologia polmonare in atto Funzionalità respiratoria normale Desaturazione durante sforzo Dispnea da sforzo ingravescente Astenia Episodi anginosi Sincope Edemi periferici Morte improvvisa

Clinica: NYHA Classe 1 Classe 2 Classe 3 Classe 4 Pazienti senza alcuna limitazione dell'attività fisica o che comunque possono svolgere senza alcun disturbo la loro attività ordinaria Classe 2 Pazienti con lieve limitazione dell'attività fisica che accusano sintomi (dispnea, dolore anginoso, palpitazione, affaticamento) soltanto dopo un'attività superiore a quella ordinaria Classe 3 Pazienti con marcata limitazione dell'attività fisica, che non hanno disturbi solo a riposo, ma che accusano disturbi anche dopo lievi gradi di attività ordinaria Classe 4 Pazienti incapaci di qualunque attività fisica che accusano disturbi anche a riposo

IPERTENSIONE POLMONARE Elettrocardiogramma Ipertrofia ventricolare destra – R aumentate nelle prime 3 precordiali (feccia lunga) Aumento dell’ampiezza dell’onda P nella II derivazione (punta di freccia nera) Blocco di branca destro incompleto (punta di freccia bianca) N.B. alta specificità, ma bassa sensibilità!

IPERTENSIONE POLMONARE RX Torace Dilatazione delle arterie polmonari centrali con i campi polmonari di aspetto normale

IPERTENSIONE POLMONARE ECOCARDIOGRAMMA Misura indiretta della PAP sistolica dell’a. polmonare (in presenza di insufficienza tricuspidale – PAP >35-40 mmHg) Dilatazione/Ipertrofia del ventricolo destro Riduzione del volume della camera ventricolare sinistra Movimento anomalo del setto Insufficienza tricuspidale

IPERTENSIONE POLMONARE Altre Indagini Prove di funzionalità respiratoria (alterazione della capacità di diffusione del CO) Emogasanalisi arteriosa (ipossia da ∆ ventilazione/perfusione) Scintigrafia polmonare perfusoria Normale Difetti di riempimento multipli e diffusi di natura non segmentaria Difetti di riempimento segmentari o subsegmentari (DD con tromboembolia)

IPERTENSIONE POLMONARE Cateterismo Cardiaco Destro Via di entrata del catetere Catetere Aorta Vena Cava Superiore Arteria Polmonare Auricola sinistra Auricola destra Valvola Polmonare Valvola Tricuspide Ventricolo Sinistro Vena Cava Inferiore Ventricolo Destro

Pulmonary Hypertension Esc guidelines 2015

IPERTENSIONE POLMONARE arteriosa: terapia

IPERTENSIONE POLMONARE arteriosa: terapia Pulmonary Hypertension Esc guidelines 2015