La buona cura dell’osteoporosi in medicina generale: il ruolo dei farmaci generici Raffaella Michieli

Millewin terapie problemi accertamenti

Health Search-ThalesDatabase 2.6% 8.6% <=2.4% 2.5%-2.9% 3.0%-3.9% >=4.0% 2.9% 2.6% 2.8% 920 MMG (circa 3.0% della popolazione adulta) Circa 2.000.000 pazienti attivi 30,458.621 diagnosi 162,753.998 indagini diagnostico-strumentali 184,342.618 prescrizioni 3.0% 5.3% 2.6% 1.8% 4.5% 3.9% 2.1% 3.7% 2.9% 1.1% 3.7% 2.7% 3.6%

Il carico di lavoro: Note metodologiche Contatti: Tutte le visite in ambulatorio che terminano con la registrazione di una diagnosi, di una prescrizione farmaceutica, di un’ indagine diagnostico- strumentale e/o di qualunque altro intervento che il MMG registra nella cartella clinica informatizzata Contatti causa-specifica: Tutti i contatti legati ad una specifica indicazione clinica

VIII REPORT HEALTH SEARCH Anno 2013/2014 ISTITUTO DI RICERCA DELLA SIMG: SOCIETÀ ITALIANA DI MEDICINA GENERALE E DELLE CURE PRIMARIE

VIII REPORT HEALTH SEARCH Anno 2013/2014 ISTITUTO DI RICERCA DELLA SIMG: SOCIETÀ ITALIANA DI MEDICINA GENERALE E DELLE CURE PRIMARIE Media dei contatti 8 14 >74

Numero medio contatti/paziente culminati con una prescrizione farmaceutica nel 2009

Osteoporosi: uso di Bifosfonati 2003° 2008°° Variabili demografiche Sesso Femmine 2.98% 7.11% Maschi 0.2% 0.55% Età <=64 0.5% 2.46% 65–74 1.81% 4.83% >=75 2.69% 5.68% Fattori di rischio FRAX Storia precedente di frattura osteoporotica 11.85% 17.62% Uso cronico di corticosteroidi 10.24% 22.21% Artrite reumatoide 7.05% 15.23% BMI <=20 5.66% 9.32% Fumo di sigarette 1.52% 2.8% Diagnosi di osteoporosi 10,48% 21,48% Numero fattori di rischio FRAX 3.32% 1 3.68% 6.95% 2+ 10.48% 17.29% ° nei 3 anni antecedenti al 31/12/2002; °°nei 3 anni antecedenti al 31/12/2007

Definizione di farmaco equivalente o generico Decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 articolo 10, comma 5, lettera b Definizione di farmaco equivalente o generico “un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità”.

Equivalenza farmaceutica: prodotti medicinali sono farmaceuticamente equivalenti se contengono la stessa quantità della stessa sostanza attiva nel medesimo dosaggio. Equivalenza farmaceutica non significa necessariamente bioequivalenza poichè differenze negli eccipienti e/o nel processo di preparazione possono portare ad un più veloce o più lento assorbimento. Biodisponibilità: con tale termine si intende l’entità e la velocità con le quali il principio attivo è rilasciato da una forma farmaceutica ed è reso disponibile nella circolazione sistemica. Bioequivalenza: due prodotti medicinali si dicono bioequivalenti se le loro biodisponibilità sono sostanzialmente “equivalenti” Equivalenza terapeutica: un prodotto medicinale è terapeuticamente equivalente ad un altro se contiene lo stesso principio attivo e mostra la stessa efficacia e sicurezza d’impiego di quel prodotto, la cui efficacia e sicurezza sono già state dimostrate.

Le aziende che producono farmaci equivalenti devono dimostrare che il loro generico è equivalente per efficacia e sicurezza al farmaco già registrato. Poiché il principio attivo è lo stesso, esse non devono presentare tutti i documenti che certificano l’efficacia clinica, già presentati per la registrazione della specialità medicinale, ma solo la “bioequivalenza” del generico. Per determinare la bioequivalenza esistono delle linee guida europee (EMEA, European Agency for the valutation of medicinal products, CPMP/EWP/QWP/1401/98).

Problema: la sostituzione tra generici John e Tony sono entrambi simili (bioequivalenti) rispetto allo standard Paul, ma sono tra loro bioequivalenti?

Scrivere una ricetta è facile, parlare con chi soffre è molto più difficile F. Kafka Secondo l’OMS, l’aderenza si definisce come il grado di corrispondenza del comportamento di un soggetto (assumere un farmaco, seguire una dieta, e/o modificare il proprio stile di vita) a quanto concordato con l’operatore sanitario. Nei paesi industrializzati l’aderenza ai trattamenti da parte di pazienti con patologie croniche si attesta al 50%, ed è ancora minore nei paesiin via di sviluppo. Aderenza non vuol dire solo “non assunzione della terapia”, ma anche un’ assunzione di dosi ad orari sbagliati od una sospensione inopportuna e precoce.(SAFFI et Al. )

Costo elevato delle terapie Ricerca Doxa Marketing Advice Corretta gestione della cura Costanza e impegno del paziente (47%) Fiducia nei confronti del proprio medico (38%) Motivazione del paziente (40%) Costo elevato delle terapie (40%) Insorgenza di effetti collaterali (38%) ADERENZA

Aderenza: differenze di genere % pazienti esposti al trattamento per l’osteoporosi aderenti al trattamento Genere Maschio 40.9 Femmina 47.3

Letteratura L’alendronato brand causa maggior danno gastrico, ma perché il generico rilascia meno principio attivo rispetto all’originale Lamprecht G (2009) In vitro determination of the release of alendronic acid from alendronate tablets of different brands during deglutition. J Pharm Sci 98 (10):3575–3581 Il generico si dissolve molto più velocemente del brand, causando maggior danno esofageo e gastrico, è più aderente alla mucosa esofagea Walker AD1, Adachi JD. (2011) In vitro disintegration studies of weekly generic and branded risedronate sodium formulations available in Canada. Curr Med Res Opin. Sep;27(9):1749-54 Il generico ha dimostrato un maggior numero di effetti collaterali come il danno gastrico e di conseguenza una minor aderenza ed un minor aumento della BMD Ringe JD, Moller G (2009) Differences in persistence, safety and efficacy of generic and original branded once weekly bisphosphonates in patients with postmenopausal osteoporosis: 1-year results of a retrospective patient chart review analysis. Rheumatol Int 30(2):213–221

Periodo di osservazione: 34 mesi Metodologia: Sono stati analizzati i Database amministrativi sanitari di 5 ASL della Regione Lombardia (ASL Bergamo, ASL Milano, ASL Melegnano, ASL Pavia, ASL Lecco) per un totale di 3.847.004 di assistibili nell’anno 2008. Di questi, 352.997 pazienti con almeno un’esitazione (consegna del farmaco prescritto agli utenti nelle farmacie) di una delle molecole traccianti durante il 2008. Periodo di osservazione: 34 mesi Agiungere dati articolo Aree terapeutiche: Diabete, Ipertensione, Dislipidemia, Psichiatria, Cardiologia, Reumatologia Farmaci in studio: Metformina, Amlodipina, Simvastatina, Sertralina, Propafenone, Alendronato PlosOne, 2013; 8:1-9

Si è riscontrato che i pazienti che assumono l'alendronato generico hanno una persistenza maggiore di circa 41 giorni rispetto ai pazienti che assumono il farmaco branded. Si è riscontrato che i pazienti che assumono l'alendronato generico hanno una compliance maggiore dell’1% rispetto ai pazienti che assumono il farmaco branded. Non ci sono differenze statisticamente significative fra il numero medio di visite specialistiche (per tutte le cause) fra le coorti di pazienti che assumono il farmaco branded ed il farmaco generico. Le differenze nei costi medi annuali diretti generano un risparmio per la coorte che assume il farmaco generico

. E allora? E’ discutibile che vi siano problemi di dissoluzione perchè si rifletterebbero sul profilo di biodisponibilità e la bioequivalenza non sarebbe dimostrabile É abbastanza paradossale che si confronti l'alendronato brand (come se fosse uno solo) con il generico  (come se fosse uno solo): i produttori sono tanti  e diversi per l'uno e l'altro. La letteratura degli ultimi anni su aderenza e generici  é pressoché unanime sul fatto che il maggior driver di scarsa aderenza é la quota "out of pocket" da pagare sui branded a brevetto scaduto. 

Prescrizione farmaci:aderenza Tabella: Percentuale di aderenza al trattamento tramite PDC per gli utilizzatori (età> =40 anni) di bisfosfonati (ATC M05BA, M05BB) tra il 1 gennaio 2012 ed il 31 dicembre 2013. Analisi stratificata per farmaco Branded /generico, sesso e fasce di età   Branded Generici F M den. num. % 40-49 369 73 19,8 148 18 12,2 39 5 12,8 14 4 28,6 50-59 2842 742 26,1 304 43 14,1 334 92 27,5 31 12,9 60-69 7072 2373 33,6 512 127 24,8 756 296 39,2 61 22 36,1 70-79 9918 3467 35,0 868 189 21,8 1093 501 45,8 106 36,8 80-89 6543 2200 660 153 23,2 731 344 47,1 63 49,2 >=90 821 238 29,0 77 16 20,8 79 38 48,1 9 3 33,3 Total 27565 9093 33,0 2569 546 21,3 3032 1276 42,1 284 103 36,3

La soluzione: l'Orange Book Al fine di evitare complicazioni cliniche correlate alla sostituzione tra farmaci l’FDA pubblica mensilmente una lista di generici che possono essere utilizzati in sostituzione degli originatori e non raccomanda la sostituzione con farmaci di cui non è testata la bioequivalenza. I farmaci “sostituibili e intercambiabili fra loro” sono elencati in una pubblicazione federale: Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations, conosciuta come the Orange Book.