Ansiolitici

Ansia normale e patologica L'ansia normale, o fisiologica, o d'allarme, è uno stato di tensione psicologica e fisica che implica un'attivazione generalizzata di tutte le risorse dell'individuo, consentendo così l'attuazione di iniziative e comportamenti utili all'adattamento. Essa è diretta contro uno stimolo realmente esistente, spesso ben conosciuto, rappresentato da condizioni difficili ed inusuali. L'ansia è invece patologica quando è completamente inappropriata alla situazione, oppure è eccessiva rispetto a quanto la situazione richiederebbe. L’ansia patologica è definita come quel livello di ansia che interferisce con le normali funzioni sociali oppure occupazionali

Eziologia dell’ansia Pazienti con disturbi di ansia non presentano evidenti lesioni neuroanatomiche. Tuttavia, studi mediante immagini funzionali hanno permesso di evidenziare flussi sanguigni alterati o anomalo utilizzo di glucosio in alcune aree cerebrali come corteccia prefrontale ed ippocampo.

Neurotrasmettitori coinvolti nell’ansia I principali neurotrasmettitori coinvolti nella patofisiologia dell’ansia sono GABA, serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). In particolare, la stimolazione del sistema NA provoca uno stato di agitazione e paura in animali da laboratorio simile all’ansia patologica. Il GABA, al contrario, è il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC .

Recettori per il GABA Recettore GABAA GABAA: recettore canale permeabile a Cl- GABAB: recettore metabotropico accoppiato a proteina Gi Recettore GABAA Legame di 2 molecole di GABA alle subunità β Apertura canale del Cl- Iperpolarizzazione  aumento soglia di eccitabilità sinaptica

~35-40% delle sinapsi presenti del SNC sono GABA-ergiche Trasmissione GABA-ergica Acido γ-aminobutirrico (GABA) ~35-40% delle sinapsi presenti del SNC sono GABA-ergiche

Cellule Postsinaptiche Trasmissione GABA-ergica Fibra Eccitatoria Fibra Inibitoria GABAergica L’apertura del canale del Cl- iperpolarizza il neurone eccitatorio (pre) oppure le cellule post-sinaptiche, e ne riduce l’eccitabilità. Fibra Inibitoria GABAergica Cellule Postsinaptiche Inibizione Presinaptica Inibizione Postsinaptica

Trasmissione GABA-ergica GABA (Acido γ-ammino butirrico) Principale neuromediatore di tipo inibitorio del SNC Utilizzato da circa un terzo delle sinapsi del cervello

Recettore GABAA: Struttura Appartengono alla superfamiglia cys-loop Permettono il passaggio del cloro secondo gradiente elettrochimico all’interno della membrana causando iperpolarizzazione Il segmento TM2 forma il canale Tra TM3 e TM4 c’è un lungo loop che rappresenta la parte più variabile tra le sottofamiglie

Acido γ-aminobutirrico Recettore GABAA Acido γ-aminobutirrico GABA

Agonisti diretti di origine naturale Recettore GABAA Agonisti diretti di origine naturale Muscimolo Gabaculina Neurotossina isolata dal batterio Streptomyces toyacaensis Sostanza isolata dal fungo Amanita muscaria GABA Neutotrasmettitore endogeno

Antagonisti diretti di origine naturale Neutotrasmettitore endogeno Recettore GABAA Antagonisti diretti di origine naturale GABA Neutotrasmettitore endogeno Bicucullina Isolata da un estratto di Dicentra cucullaria

Trattamento dell’ansia I principali farmaci che agiscono a livello del recettore GABA-A sono i barbiturici e le benzodiazepine. Entrambi agiscono su siti allosterici rispetto al gaba. Essi aumentano l’affinità del gaba per il suo recettore

Farmaci Sedativi-Ipnotico Effetto Sedativo Riduzione di ansietà e eccitazione Blanda azione depressiva Effetto Ipnotico Induzione e/o mantenimento del sonno Dipendente della dose impiegata

Utilizzo in anestesia generale Barbiturici Vantaggi Svantaggi Scarsa selettività d’azione Basso Indice Terapeutico Depressione Bulbare in caso di overdose (blocco respiratorio!) Tolleranza Induzione degli enzimi epatici Dipendenza fisica con sindrome di astinenza Accumulo nei tessuti adiposi Rapida insorgenza d’azione Utilizzo in anestesia generale Tiopentale sodico

Farmaci Sedativo-Ipnotici: Benzodiazepine Introdotte negli anni ’60 Hanno sostituito i barbiturici nel trattamento dell’ansia e dell’insonnia Usi Terapeutici Disturbi d’ansia, agorafobia e altri disturbi emotivi Insonnia Epilessia e altre forme convulsive Impiegati come miorilassanti centrali in preanestesia o come inducenti in anestesiologia

Benzodiazepine: Meccanismo d’Azione Si legano in un sito allosterico del recettore GABAA posto all’interfaccia tra la subunità α e γ (specificità d’azione) Aumento affinità del recettore per il GABA Aumento frequenza di apertura del canale del Cl- Iperpolarizzazione

Recettore GABAA: Siti di legame Siti del GABA: interfaccia tra le subunità α e β Sito di legame delle BDZ: interfaccia tra le subunità α e γ

Benzodiazepine vs. Barbiturici Alto Indice Terapeutico Basso Indice Terapeutico Specificità d’azione: elica TM γ canale del Cl- Non specificità d’azione: si legano a tutti i canali del Cl- Azione non necessariamente GABA dipendente Azione GABA dipendente Sonno Fisiologico Sonno da stordimento Assuefazione, Induzione enzimatica Minore tachifilassi Minor effetti collaterali Gravi effetti collaterali

Benzodiazepine vs. Barbiturici Le Bz non possono aprire il canale in assenza di gaba e, necessitando della subunità gamma, non si legano ai canali presenti nei centri bulbari, quindi non portano a depressione respiratoria. Infine i barbiturici sono induttori metabolici. Per l’elevato indice terapeutico, le Bz sono i farmaci di scelta nel trattamento dell’ansia patologica

Porzioni non essenziali per il legame recettoriale Benzodiazepine: Agonisti Porzioni non essenziali per il legame recettoriale Farmacoforo Porzione molecolare contenente le caratteristiche strutturali minime richieste per il legame con il recettore 2 Centroide Anello aromatico A Base di Lewis in posizione 2

Rimedi naturali all’ansia Tra i rimedi di origine vegetale utilizzati nel trattamento dell’ansia ci sono la valeriana, la camomilla, la lavanda e la passiflora.

Valeriana officinalis Il termine scientifico Valeriana officianalis deriva invece dalle parole latine valere (godere di buona salute) ed officinalis (da impiegare nell'officina farmaceutica). Il suo utilizzo sembra risalire ai tempi dei Greci e dei Latini. La droga è costituita dalla radice (odore sgradevole) che possiede proprietà sedative e calmanti, favorendo il sonno.

Valeriana officinalis Tutte le specie di valeriana contengono: olii essenziali (esteri dell'acido valerianico, acido valerenico, cariofillene, terpinolene, valerenolo, valerenale e composti diterpenici noti col nome di iridoidi); Alcuni alcaloidi (valerina, actinidina, catinina e alfa-pirrilchetone); Alcuni flavonoidi (linarina, 6-metilapigenina ed esperidina). Meccansimo d’azione: Gli esteri degli acidi valerianici e gli iridoidi inibiscono l'enzima acido gamma-aminobutirrico transaminasi, preposto alla degradazione metabolica del neurotrasmettitore gamma-aminobutirrato (GABA).

Camomilla La camomilla (Matricaria chamomilla L.) è una pianta erbacea annuale della famiglia delle Asteraceae utilizzata come blando sedativo per combattere insonnia ed ansia. Le sommità fiorite che vengono seccate ed utilizzate per prepaare infusi. Si usa l’estratto secco nebulizzato e titolato in apigenina min.1,2% (Farmacopea Italiana), la cui posologia giornaliera va da 10 a 12 mg/kg, suddivisa in due o tre somministrazioni possibilmente lontano dai pasti.

I componenti principali della Camomilla sono: Bisabololo con I suoi ossidi. Azuleni (es. Matricina e camazulene) Flavonoidi (es. Apigenina 7-glucoside) Cumarine (probabilmente responsabili delle reazioni allergiche) APIGENINA 7-GLUCOSIDE Legame con recettori centrali delle benzodiazepine

Struttura dei flavonoidi

Passiflora incarnata Passiflora significa "fiore della passione" (dal latino passio = passione e flos = fiore). Questo nome gli fu attribuito dai missionari Gesuiti nel 1610, per la somiglianza di alcune parti della pianta con i simboli religiosi della passione di Cristo: i viticci alla frusta con cui venne flagellato, i tre stili ai chiodi, gli stami al martello, la raggiera corollina alla corona di spine.

Si usa come estratto secco nebulizzato e titolato in iperoside min Si usa come estratto secco nebulizzato e titolato in iperoside min. 0,3% (Farmacopea Italiana X). La posologia giornaliera utilizzata negli studi pubblicati in letteratura è di 6-7 mg./kg/die, suddivisa in due o tre somministrazioni (infusione), di cui una nella tarda serata poco prima di coricarsi. Accanto ad acidi fenolici, cumarine, fitosteroli ed eterosidi cianogeni, la droga presenta lo 0,05% di maltolo, circa lo 0,03% di alcaloidi indolici (soprattutto armano, armolo, armina e i loro derivati deidrogenati). Contiene numerosi flavonoidi.

L’effetto ansiolitico della droga sembra essere dovuto alla crisina L’effetto ansiolitico della droga sembra essere dovuto alla crisina. Differisce dall’apigenina per l’assenza dell’OH in posizione 4’. CRISINA Legame con recettori centrali delle benzodiazepine

Lavanda (Lavandula) l nome comune "lavanda" con il quale siamo abituati a chiamare queste piante (ma anche quello scientifico Lavandula) è stato recepito nella lingua italiana dal gerundio latino "lavare" ( = che deve essere lavato) per alludere al fatto che queste specie erano molto utilizzate nell'antichità (soprattutto nel Medioevo) per detergere il corpo.

La droga: E' data dalle infiorescenze, da cui si estrae un'essenza molto pregiata per distillazione in corrente di vapore, spesso eseguita nel posto di raccolta. I fiori per l'erboristeria vengono raccolti all'inizio della fioritura; essi sono poi essiccati.e distillati. Contengono un olio essenziale con acetato di linalile(30-55%), linalolo, eucaliptolo e canfora. Usata come sedativo in stati lievi di insonnia o stati d'agitazione.