Studio retrospettivo di Real World sull’impiego di Olaparib in donne carriers di mutazione a carico dei geni BRCA1 o BRCA2, affette da recidiva platino sensibile di carcinoma ovarico

RAZIONALE Le pazienti arruolate nei trials clinici sono selezionate I dati sull’impiego Real Life di Olaparib in letteratura sono pochi Anemia e nausea sono frequenti e la loro gestione non è ben codificata Il ricorso alle riduzioni di dose in funzione della tossicità è stato poco descritto L’efficacia delle terapie somministrate dopo progressione al trattamento con Olaparib non è stata descritta . Il cancro ovarico è considerato un tumore immunogenico, in grado di essere riconosciuto ed attaccato dal sistema immunitario. Studi molecolari supportano il legame tra sistema immune ed outcome clinico nel carcinoma ovarico, in particolare due ampi studi di “gene profiling” su campioni di tumori sierosi di alto grado (70% delle forme epiteliali) hanno identificato cluster genici con caratteristico profilo immunogeno. In entrambi gli studi questo pattern genomico è associato ad una sopravvivenza superiore rispetto alle altre variabili di tumori ovarici. Gli inibitori dei checkpoint immunitari sono oggi una realtà nel trattamento di alcuni tumori (melanomi, NSCLC, mRCC) e determinano risposte prolungate e un buon profilo di tollerabilità. Anche nel carcinoma ovarico l’immunoterapia potrebbe rappresentare un approccio promettente ed innovativo. Dati incoraggianti provengono da diversi studi di fase Ib-II con farmaci inibitori dei checkpoint immunitari (anti PD-1, PD-L1, CTLA4) nel trattamento del carcinoma ovarico recidivato in particolare in alcuni sottogruppi di pazienti con minor volume tumorale, con un minor numero di linee di trattamento ed affette da recidiva platino-sensibile.

Olaparib Real World data First real life data on Olaparib in BRCA1/2 mutated Platinum-Sensitive relapsed EOC in France: analysis of 51 pts. 31 centres. Results: 14 pts (28.6%) treated >3 months 4 pts (8.2%) >6 months collection of safety data= ongoing 6 pts (11.8%) discontinued olaparib (3 pts for AE/ADRs+2 for PD+ 1 for aggravation of a previous leiomyosarcoma) 88% of pts still treated . Il cancro ovarico è considerato un tumore immunogenico, in grado di essere riconosciuto ed attaccato dal sistema immunitario. Studi molecolari supportano il legame tra sistema immune ed outcome clinico nel carcinoma ovarico, in particolare due ampi studi di “gene profiling” su campioni di tumori sierosi di alto grado (70% delle forme epiteliali) hanno identificato cluster genici con caratteristico profilo immunogeno. In entrambi gli studi questo pattern genomico è associato ad una sopravvivenza superiore rispetto alle altre variabili di tumori ovarici. Gli inibitori dei checkpoint immunitari sono oggi una realtà nel trattamento di alcuni tumori (melanomi, NSCLC, mRCC) e determinano risposte prolungate e un buon profilo di tollerabilità. Anche nel carcinoma ovarico l’immunoterapia potrebbe rappresentare un approccio promettente ed innovativo. Dati incoraggianti provengono da diversi studi di fase Ib-II con farmaci inibitori dei checkpoint immunitari (anti PD-1, PD-L1, CTLA4) nel trattamento del carcinoma ovarico recidivato in particolare in alcuni sottogruppi di pazienti con minor volume tumorale, con un minor numero di linee di trattamento ed affette da recidiva platino-sensibile. T. De La Motte Rouge et al, EJC sep. 2016 Volume 51, Supplement 3, Pages S548–S549

Olaparib prospective Real World trials C-PATROL Non-interventional study to collect clinical and patient reported outcome data in an olaparib treated BRCAm+ PSR ovarian cancer population. Purpose: obtain prospectively real-world effectiveness, safety and treatment patterns data of patients with BRCAm+, PSR ovarian cancer in German hospitals and outpatient practices treated with Olaparib. Study Population 300 patients in 80 sites (approx. 40 hospitals and 40 outpatient practices) in Germany. Study Start Date: October 2015 Estimated Study Completion Date: June 2021 . Il cancro ovarico è considerato un tumore immunogenico, in grado di essere riconosciuto ed attaccato dal sistema immunitario. Studi molecolari supportano il legame tra sistema immune ed outcome clinico nel carcinoma ovarico, in particolare due ampi studi di “gene profiling” su campioni di tumori sierosi di alto grado (70% delle forme epiteliali) hanno identificato cluster genici con caratteristico profilo immunogeno. In entrambi gli studi questo pattern genomico è associato ad una sopravvivenza superiore rispetto alle altre variabili di tumori ovarici. Gli inibitori dei checkpoint immunitari sono oggi una realtà nel trattamento di alcuni tumori (melanomi, NSCLC, mRCC) e determinano risposte prolungate e un buon profilo di tollerabilità. Anche nel carcinoma ovarico l’immunoterapia potrebbe rappresentare un approccio promettente ed innovativo. Dati incoraggianti provengono da diversi studi di fase Ib-II con farmaci inibitori dei checkpoint immunitari (anti PD-1, PD-L1, CTLA4) nel trattamento del carcinoma ovarico recidivato in particolare in alcuni sottogruppi di pazienti con minor volume tumorale, con un minor numero di linee di trattamento ed affette da recidiva platino-sensibile. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02503436?term=real+life+olaparib&rank=1

DISEGNO DELLO STUDIO Studio retrospettivo, multicentrico atto a descrivere e valutare retrospettivamente la sicurezza e l’efficacia di Olaparib precritto come monoterapia in indicazione negli anni 2015-2016 MITO28/MANGO OV4 è uno studio multicentrico di fase II, non randomizzato atto a valutare sicurezza ed efficacia di Pembro nel trattamento chemioterapico di I linea in associazione a Carboplatino /Paclitaxel ed a mantenimento in monoterapia in donne affette da carcinoma ovarico, primitivo peritoneale o delle tube di Falloppio in stadio avanzato (FIGO III B-C-IV), o in recidiva chemio naive non candidate a ricevere Bevacizumab (per controindicazioni, rifiuto del paziente o scelta del clinico). Le pazienti riceveranno Pembrolizumab alla dose di 200mg d1q21, in associazione a Carboplatino /Paclitaxel d1q21 per 6 cicli ed a mantenimento come monoterapia fino ad un massimo di 22 cicli, PD o tossicità inaccattabile Nel nostro studio MITO28/MANGO OV4 il Pembro verrà somministrato alla dose di 200mg con schedula trisettimanale. Il razionale dell’utilizzo di una schedula a dose fissa deriva da simulazioni effettuate su modelli di PK di popolazione che hanno mostrato che la dose fissa di 200 mg ogni 3 settimane consente un’esposizione 1) perfettamente compatibile con quella ottenuta con la dose di 2 mg / kg ogni 3 settimane, 2) consente di mantenere esposizioni individuali del paziente nel range di espoizioni stabilite nel melanoma ed associate alla migliore efficacia singole esposizioni pazienti nell'intervallo di esposizione stabilito nel melanoma associato con risposta massima efficacia e e 3) manterrà l’esposizione del singolo paziente 3) manterrà esposizione pazienti individuo all’interno della gamma di esposizione stabilita nel melanoma considerate ben tollerate e sicure. Non è noto, ad oggi, il profilo di sicurezza della combinazione carboplatino/paclitaxel/pembrolizumab, sono in corso studi in differenti neoplasie tra cui il NSCLC (NCT01840579), atti a valutarne la tollerabilità. In tal senso, un comitato indipendente di monitoraggio dei dati (IDMC) è stato inserito nel disegno di studio per rivedere periodicamente I dati di sicurezza definiti e classificati in base ad i criteri CTCAE versione 4.0. L’insieme di questi obiettivi consentirà di decidere se questo nuovo approccio sia promettente al punto da supportare lo sviluppo del farmaco in studi di fase III su una popolazione più ampia.

OBIETTIVI DELLO STUDIO Valutare l’efficacia clinica nel mondo reale della monoterapia di mantenimento con Olaparib in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) Descrivere la sicurezza del trattamento con Olaparib Descrivere le modalità di gestione della nausea e dell’anemia Descrivere le riduzioni di dose applicate in funzione della tossicità Descrivere la terapia oncologica effettuata dopo la progressione e la sua efficacia MITO28/MANGO OV4 è uno studio multicentrico di fase II, non randomizzato atto a valutare sicurezza ed efficacia di Pembro nel trattamento chemioterapico di I linea in associazione a Carboplatino /Paclitaxel ed a mantenimento in monoterapia in donne affette da carcinoma ovarico, primitivo peritoneale o delle tube di Falloppio in stadio avanzato (FIGO III B-C-IV), o in recidiva chemio naive non candidate a ricevere Bevacizumab (per controindicazioni, rifiuto del paziente o scelta del clinico). Le pazienti riceveranno Pembrolizumab alla dose di 200mg d1q21, in associazione a Carboplatino /Paclitaxel d1q21 per 6 cicli ed a mantenimento come monoterapia fino ad un massimo di 22 cicli, PD o tossicità inaccattabile