LE MUTAZIONI

Il DNA del genoma umano è soggetto a cambiamenti come quello di tutti i genomi, non è un’entità stabile ma è soggetto a una serie di cambiamenti ereditabili (“mutazioni”)

L’aumento di geni durante l’evoluzione avviene per duplicazione dei geni già esistenti. Alcuni dei geni duplicati assumono nuove funzioni grazie all’acquisizione di mutazioni

Le mutazioni possono essere classificate in base al:

1- Tipo cellulare in cui hanno origine In ciascun individuo nuove mutazioni possono insorgere sia nelle cellule somatiche che nella linea germinale Le mutazioni delle cellule somatiche possono propagarsi alle cellule figlie Le mutazioni nella linea germinale possono propagarsi ad altri membri della popolazione

Conseguenze

Arti corti rispetto al tronco Fronte prominente Radice nasale bassa Le mutazioni possono essere la causa diretta di un’anomalia fenotipica o possono determinare una maggiore suscettibilità a malattie (I) Acondroplasia: Arti corti rispetto al tronco Fronte prominente Radice nasale bassa Pelle ridondante agli arti

Le mutazioni possono essere la causa diretta di un’anomalia fenotipica o possono determinare una maggiore suscettibilità a malattie (II) Tumore del colon

Da che cosa sono causate le mutazioni? Un certo numero di errori durante la replicazione del DNA avviene spontaneamente. Agenti fisici (ad es raggi X o UV) Agenti mutageni chimici Il tasso di mutazione può essere enormemente aumentato dall’esposizione ad agenti mutageni I mutageni chimici sono molecole che si combinano con il DNA oppure causano cambiamenti chimici nelle basi nucleotidiche oppure sono simili alle basi nucleotidiche e vengono incorporate al loro posto causando però errori di appaiamento

La maggior parte delle mutazioni insorge in seguito a errori di copia durante la duplicazione del DNA Ogni volta che una cellula umana si moltiplica deve essere replicata una sequenza di oltre tre miliardi di nucleotidi

Il tasso di errore della DNA polimerasi è significativamente ridotto dalla presenza di una sua subunità che svolge la funzione di correttore di bozze

I diversi tipi di mutazioni Mutazioni geniche (o puntiformi) Mutazioni cromosomiche Mutazioni nel numero dei cromosomi Mutazioni nella struttura

MUTAZIONI GENICHE

Mutazioni geniche 1) Sostituzione 2) Delezione e Inserzione Le mutazioni geniche o puntiformi sono dovute in gran parte alla sostituzione di una singola base nucleotidica del DNA con un’altra Altri tipi di mutazione si originano in seguito alla perdita (delezione) o alla inserzione di una base nel filamento del DNA 1) Sostituzione 2) Delezione e Inserzione

1) Sostituzione di una base nucleotidica con un’altra Mutazioni genetiche: 1) Sostituzione di una base nucleotidica con un’altra La sostituzione di una base può avere conseguenze più o meno grandi sul prodotto finale (la proteina specificata da quel gene). In base alle conseguenze se ne distinguono tre tipi a) mutazioni silenti b) mutazioni di senso c) mutazioni non senso

a) Mutazioni silenti: Se in seguito alla sostituzione di una base si ottiene una tripletta che specifica per lo stesso aminoacido la proteina prodotta sarà la stessa Fino a quattro diverse triplette specificano lo stesso aminoacido (il codice genetico è degenerato) Le sostituzioni silenti riguardano la terza base del codone, quella che varia tra codoni diversi che specificano lo stesso aminoacido

b) Mutazioni di senso: Nella maggior parte dei casi la nuova tripletta codifica per un diverso aminoacido CCU GCU Prolina Alanina La proteina avrà quindi lo stesso numero di aminoacidi ma una sequenza che differisce per un aminoacido

Come si è già detto, la gravità degli effetti di una sostituzione dipenderà dalla somiglianza tra l’aminoacido sostituito e il nuovo e dalla posizione della sostituzione. Le mutazioni di senso rappresentano la variazione genetica su cui lavora la Selezione Naturale

c) Mutazioni non senso: Se il nuovo codone che si forma dalla sostituzione, codifica per il segnale di stop, avremo una proteina più corta della precedente (dipende dal punto in cui è avvenuta la sostituzione). AAG UAG Lisina Codone di stop

2) Delezione o inserzione di una base Mutazione genetiche: 2) Delezione o inserzione di una base (mutazioni per spostamento della griglia di lettura) Talvolta l’errore consiste nell’inserire una base in più nella sequenza del DNA. Altre volte durante la replicazione o durante la riparazione del DNA si ha la perdita di una base. In entrambi i casi la lettura di tutta la sequenza che segue viene completamente alterata. A (inserzione) A U G A G G A C U C C C G G A U U A Met Arg Thr Pro Gly Leu A U G A G G A A C U C C C G G A U U A Asp Ser Arg Iso

MUTAZIONI CROMOSOMICHE

Mutazioni nella struttura dei cromosomi Esistono 4 tipi principali di mutazione della struttura dei cromosomi: a) delezione b) duplicazione c) inversione d) traslocazione

a) delezione b) duplicazione c) inversione d) traslocazione

Mutazioni nel numero dei cromosomi (Aneuploidia) Monosomie e trisomie. Accade talvolta che alla meiosi i due omologhi anziché separarsi, migrino entrambi nella stessa cellula figlia (non disgiunzione). In questo modo si creano due cellule figlie, una con un cromosoma in meno e una con un cromosoma in più. Dopo la fecondazione un tipo di zigote avrà 1 cromosoma omologo, l’altro 3 cromosomi omologhi.

Monosomia Trisomia

La frequenza di aneuploidia è sorprendentemente alta Per quel che riguarda gli autosomi, nella specie umana nessuna monosomia permette lo sviluppo dell’embrione In questa condizione infatti molti geni recessivi letali manifestano la loro azione L’unico tipo di trisomia autosonica compatibile con la sopravvivenza è quella del cromosoma 21 (il più piccolo). Altre trisomie a carico di cromosomi piccoli (18, 13) comportano mortalità precoce (entro un anno) La trisomia del 21 determina la sindrome di Down La frequenza di aneuploidia è sorprendentemente alta Si calcola che all’incirca due gravidanze su dieci abbiano termine molto precocemente a causa di aneuploidie o di altre malattie genetiche

La sindrome di Down È di gran lunga la malattia genetica più frequente nell’uomo (uno ogni 700 nati) Le persone affette dalla SD hanno 47 cromosomi e nonostante il cromosoma 21 sia quello con meno geni, la sua trisomia altera notevolmente il fenotipo Tratti caratteristici del volto Bassa statura Difetti cardiaci Ritardo mentale Senescenza precoce Predisposizione alla leucemia e alla malattia di Alzheimer L’età media è inferiore ai 30 anni Geni che predispongono a queste patologie sono stati localizzati sul cromosoma 21

L’incidenza della trisomia 21 aumenta notevomente con l’ètà della madre Diagnosi prenatale Possibili cause Le donne anziane hanno maggior probabilità delle giovani di portare a termine la gravidanza di bambini Down Alla nascita l’ovaia contiene già tutti i gameti che costituiscono la sua linea germinale. Essi sono bloccati allo stadio di oociti di primo ordine. È possibile che la probabilità di fallimento del sistema di disgiunzione aumenti con l’ età

Le piante (ma non gli animali) sono in grado di sopravvivere ad un raddoppio completo di tutto il cariotipo (e quindi anche ad un raddoppio dei geni), una condizione nota come poliploidia Alcune varietà della stessa specie possono avere corredo cromosomico 2n, 3n, 4n (ad es 60 90 o 120 cromosomi) Nelle piante la poliploidia è un importante fattore di speciazione in quanto individui con numero cromosomico differente non possono fare tra loro figli fertili

Mutazioni nel numero dei cromosomi sessuali La non-disgiunzione dei cromosomi sessuali umani provoca varie malattie da aneuploidia. Nonostante il cromosoma X sia tra i più grandi sembra che l’aneuploidia degli eterocromosomi causi un minor perturbamento dell’equilibrio genetico

Fenotipicamente femmine tuttavia gli organi sessuali non maturano alla pubertà e i caratteri sessuali secondari non si sviluppano. Statura inferiore alla media Il fenotipo non è molto diverso da quello delle normali femmine XX ma hanno fertilità limitata Fenotipicamente maschi con testicoli più piccoli del normale. Sterili e a volte con caratteri sessuali femminili (es. seno ) Indistinguibili dai maschi XX. Tendono ad avere altezza maggiore e caratteri maschili più sviluppati