PRINCIPI DI PSICOFARMACOLOGIA

ANTIPSICOTICI L'iperattività dopaminergica nel sistema limbico è associata con i sintomi positivi della schizofrenia La riduzione dell'attività dopaminergica nella corteccia prefrontale è associata ai sintomi negativi di schizofrenia

ANTIPSICOTICI I farmaci antipsicotici sono antagonisti dopaminergici: Agendo sulla via mesolimbica, contrastano l’ipertono dopaminergico responsabile dei sintomi positivi Agendo sulla via mesocorticale, possono peggiorare la funzione prefrontale producendo sintomi negativi secondari Agendo sulla via nigrostriatale, si possono rendere responsabili di effetti collaterali extrapiramidali Agendo sulla via tubero-infundibolare, possono indurre iperprolattinemia (la dopamina è il principale fattore che inibisce la secrezione di prolattina)

ANTIPSICOTICI SVILUPPO CRONOLOGICO DEI FARMACI ANTIPSICOTICI

ANTIPSICOTICI TIPICI Si legano strettamente ai recettori D2 e si dissociano lentamente Il blocco recettoriale è un effetto acuto, ma l’effetto antipsicotico di manifesta dopo 15-21 gg

ANTIPSICOTICI TIPICI L’attività antipsicotica è associata a una percentuale di occupazione dei recettori D2 striatali compresi tra il 65-70% Gli effetti collaterali extrapiramidali si verificano con un’occupazione dei recettori D2 striatali >80%

ANTIPSICOTICI TIPICI CLASSIFICAZIONE Butirrofenoni (aloperidolo, droperidolo, bromperidolo) Dibenzoxazepine (clotiapina) Fenotiazine alifatiche (clorpromazina, promazina) piperaziniche (flufenazina, perfenazina, trifluoperazina) piperidiniche (periciazina, tioridazina) Tioxanteni (clopentixolo, zuclopentixolo) Difenilbutipiperidine (pimozide)

ANTIPSICOTICI TIPICI ANTIPSICOTICI LONG ACTING O DEPOT Queste formulazioni contengono un antipsicotico iniettabile per via intramuscolare che viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sanguigna e permette quindi di mantenere nel tempo l’effetto terapeutico Il loro utilizzo è indicato nei pazienti schizofrenici con scarsa adesione al regime terapeutico (bassa compliance) Gli intervalli tra le somministrazioni dell’antipsicotico depot possono variare da 2 a 6 settimane, secondo la varietà della patologia in atto e della tollerabilità al farmaco

ANTIPSICOTICI ATIPICI FARMACODINAMICA Ridotta affinità per il recettore dopaminergico D2 Selettività per i D2 mesolimbici e mesocorticali Minor propensione ad indurre EPS Blocco serotoninergico/dopaminergico Maggior capacità di blocco dei recettori 5-HT2A rispetto al blocco D2 L’azione di blocco sul recettore 5-HT2A sarebbe alla base della maggior efficacia sui sintomi negativi (?) fast-off D2 (occupazione transitoria dei recettori D2)

ANTIPSICOTICI ATIPICI

ANTIPSICOTICI ATIPICI ARIPIPRAZOLO E’ un agonista parziale D2-D3 Gli agonisti parziali si differenziano dagli agonisti completi per la possibilità di svolgere un’attività agonista o antagonista, in funzione della sottopopolazione recettoriale a cui si legano e della concentrazione locale di dopamina. Essi riducono la sintesi e il rilascio di dopamina soltanto in condizioni sperimentali di alta concentrazione basale del neurotrasmettitore In assenza o scarsità di dopamina invece, gli agonisti parziali come l’aripiprazolo si legano ai recettori D2 determinando un aumento netto dell’attività recettoriale, anche se di livello inferiore rispetto al neurotrasmettitore endogeno

ANTIPSICOTICI ATIPICI ARIPIPRAZOLO L’aripiprazolo mostra un’alta affinità per i recettori D2 (0,74 nM, maggiore di altri antipsicotici atipici) L’affinità per i recettori D2 è maggiore rispetto a quella per i recettori 5-HT2A Su volontari sani la somministrazione di questo farmaco a dosaggi compresi tra 0,5 e 30 mg/die ha portato ad occupazione recettoriale D2 dal 40 al 95% Nonostante ciò non si accompagna ad EPS Attività di agonista parziale 5-HT1A

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIPSICOTICI DISTURBI EXTRAPIRAMIDALI Tipo di effetto indesiderato Sintomi clinici Distonia Contrazioni muscolari dolorose e involontarie Acatisia Stato di irrequietezza motoria accompagnato da ansia e disforia Discinesia tardiva Movimenti ripetitivi e stereotipati come oscillazioni del tronco, movimenti delle dita delle mani o flessioni ed estensioni del piede Parkinsonismo Tremore, stato di rigidità, lentezza dei movimenti Sindrome maligna da neurolettici Iperpiressia, rigidità muscolare, instabilità autonomica

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIPSICOTICI ALTRI Tipo di effetto indesiderato Sintomi clinici Iperprolattinemia Nella donna: tensione della ghiandola mammaria, galattorrea, amenorrea, osteoporosi Nell’uomo: ginecomastia, impotenza, riduzione della libido, anorgasmia Effetti anticolinergici Xerostomia, visione offuscata, ritenzione urinaria, stipsi, confusione mentale (anziani) Effetti cardiovascolari Tachicardia, ipotensione ortostatica, aritmie, aumento del QTc Effetti ematologici Leucopenia, agranulocitosi Effetti metabolici Dislipidemia, incremento ponderale, aumento del rischio di diabete tipo II, sindrome metabolica

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIPSICOTICI