DOLORE PELVICO CRONICO & TOSSINA BOTULINICA Fabio Neri Ospedale San Pio Vasto (Chieti) UOC di Urologia Aziendale ASL Lanciano Vasto Chieti

“There is at this time no universally accepted nomenclature” Ulcerative Interstitial Cystitis (1969 - Hanash e Pool) Non-Ulcerative Interstitial Cystitis (1978 - Messing e Stamey) Painful Bladder Syndrome – PBS (2002 - International Continence Society) Hypersensitive Bladder Syndrome – HBS (2009 - East Asian Guideline) Bladder Pain Syndrome – BPS (2008 – European Society for the Study of Interstitial Cystitis - ESSIC) “bias” assenza di conoscenze fisiopatologiche certe assenza di criteri diagnostici standardizzati “There is at this time no universally accepted nomenclature” (ICI 2009)

Terminologia più accreditata in accordo con la tassonomia delle sindromi dolorose pelviche La BLADDER PAIN SINDROME o SINDROME DEL DOLORE VESCICALE rappresenta, nella nuova accezione del termine, una relativamente nuova entità nosologica, caratterizzata dal sintomo dolore, che si inserisce nell’ambito del cosiddetto DOLORE PELVICO CRONICO e che sostituisce o meglio ingloba, quella condizione patologica, sicuramente più nota che va sotto il termine di CISTITE INTERSTIZIALE.

DEFINIZIONE ESSIC (2008) Con il termine di BPS si intende quella condizione clinica “persistente” caratterizzata dalla “presenza, da almeno 6 mesi, di un dolore pelvico percepito come riferibile alla vescica e che si accompagna ad almeno un sintomo minzionale, quali il persistente forte stimolo a mingere e la pollachiuria”. [Van De Merwe J, Nordling J, Bouchelouche P, et al. Diagnostic criteria, classification,and nomenclature for painful bladder syndrome/interstitial cystitis: an ESSIC (European Society for the Study of Interstitial Cystitis) proposal. Eur Urol 2008;53:60–7] Rappresenta un concetto clinico: si limita a descrivere un corteo di sintomi che caratterizzano una condizione clinica

Siccome numerose patologie note possono manifestare gli stessi sintomi presenti nella definizione, per poter porre la diagnosi di BPS, è implicito l’obbligo di escludere, attraverso un opportuno iter diagnostico strumentale le cosiddette “malattie confondenti”

“DIAGNOSI DI ESCLUSIONE”

L’approfondimento diagnostico strumentale, inoltre, mediante la CISTOSCOPIA CON IDRODISTENSIONE + BIOPSIA consente di identificare diversi FENOTIPI della patologia aventi caratteristiche endoscopiche ed istologiche differenti e quindi, di fatto, effettuare una CLASSIFICAZIONE DELLA BPS Secondo la quale, in un sottogruppo di pazienti, è possibile riscontrare la presenza di aspetti diagnostici specifici, anche se non patognomonici, che depongono per una infiammazione cronica della parete vescicale. In questo caso, è più appropriato parlare di CISTITE INTERSTIZIALE

Cistoscopia in anestesia con test della idrodistensione + ev. biopsia (L. Evidenza: 2, G. Raccomandazione: B) L’esame deve essere eseguito in anestesia spinale o generale profonda una pressione di 80 cm H2O. Valutare la capacità vescicale anatomica Riscontrare la presenza di segni specifici Effettuare il prelievo bioptico Mantenere l’idrodistensione a scopo terapeutico

Lesioni di Hunner (ex ulcere) DIAGNOSI di CISTITE INTERSTIZIALE: CRITERI SPECIFICI ENDOSCOPICI Lesioni di Hunner (ex ulcere)

DIAGNOSI di CISTITE INTERSTIZIALE: CRITERI SPECIFICI ENDOSCOPICI glomerulazioni

Mastocitosi detrusoriale: >28 mast-zellen/mm quadrato DIAGNOSI di CISTITE INTERSTIZIALE: CRITERI SPECIFICI ISTOLOGICI Mastocitosi detrusoriale: >28 mast-zellen/mm quadrato Infiltrato infiammatorio Tessuto di granulazione Fibrosi interfascicolare 11

Definizione di MR adottata nell'Unione Europea Epidemiologia Helsinki (1000.000) Prevalenza: 18,1/100.000 (sesso femminile) 10,6/100.000 (popolazione generale) Incidenza: 1,2/100.000/anno (sesso femminile) Oravisto, K.J. Epidemiology of interstitial cystitis. Ann Chir Gynaecol Fenn, 64:75, 1975 Definizione di MR adottata nell'Unione Europea Malattia Rara: < 5 persone su 10.000 abitanti della Comunità Europea. Comunità Europea. Dec. n. 1295/1999/CE del 29 aprile 1999. Programma d’azione comunitaria sulle malattie rare nel quadro dell’azione nel settore della sanità pubblica (1999-2003). Gazzetta Ufficiale delle Comunità Europee n. L 155, 22 giugno 1999 BPS/IC MALATTIA RARA 12

L’unico fattore di rischio accertato è rappresentato dal genere femminile (F:M=9:1) Età media di insorgenza: 40 anni (problemi vescicali nell’infanzia, pregresse IVU, Qualità della vita peggiore rispetto quella dei pazienti in dialisi) Incidenza 10 volte maggiore di problemi vescicali nell’infanzia nei pz con IC vs controlli Incidenza 2 volte maggiore di una storia di pregresse IVU vs controlli Le parenti di sesso femminile di primo grado di pazienti con BPS/IC hanno un rischio 17 volte maggiore, ipotizzando un ruolo della componente genetica. Warren JW et al. Prevalence of interstitial cystitis in first-degree relatives of patients with interstitial cystitis. Urology 2004;63:17-21 .

Non vi sono certezze sull’EZIOLOGIA (MULTIFATTORIALE) non possiamo disporre di trattamenti cosiddetti CAUSALI

Sono descritte associazioni con: LES (Lupus Eritematoso Sistemico) Sindrome di Sjogren Fibromialgia Tiroidite Artrite Reumatoide Morbo di Chron Sindrome dell’intestino irritabile Sindrome della Stanchezza Cronica Vestibolite Vulvodinia Emicrania Endometriosi (30-48%) Prostatiti Croniche Disfunzioni del Pavimento Pelvico Depressione, ansia, attacchi di panico Alcune di queste associazioni suggeriscono un possibile ruolo comune del sistema immunitario nella patogenesi. In molti casi l’elemento fisiopatologico comune è rappresentato dal mastocita iperattivo. Infiltrazioni tessutali di mastociti iperattivi sono state evidenziate nella CI, nell’endometriosi, nella vestibolite, nella parete del colon nella s. dell’intestino irritabile e nella mialgia.

International Journal of Surgery, 2013

MECCANISMO FISIOPATOLOGICO Non esistono certezze assolute piuttosto delle teorie e delle ipotesi: Una o più cause iniziali determinano un insulto vescicale che anziché autolimitarsi innesca una cascata di eventi che perpetuano il danno sino ad esitare in una condizione dolorosa vescicale cronica associata a disturbi minzionali. Dolore neuropatico cronico Fibrosi della vescica

CARDINI DEL MECCANISMO FISIOPATOLOGICO Disfunzione della barriera epiteliale Attivazione dei mastociti Infiammazione neurogena Fibrosi

Algoritmo terapeutico Procedere dalle soluzioni terapeutiche conservative a quelle via via più complesse ed invasive Approccio multimodale Trattamenti conservativi Terapia farmacologica orale Instillazioni endovescicali Idrodistensione vescicale (+ ev. TUR) Terapie complementari Trattamenti nell’ambito di protocolli sperimentali Terapia chirurgica maggiore

Prevede l’impiego dell’intestino per aumentare la capacità vescicale o sostituirla completamente con una derivazione continente o incontinente. Invasiva, alto tasso di complicanze e morbilità Dopo un iniziale beneficio il dolore può ripresentarsi sia a livello perineale sia a livello del neo-serbatoio a causa delle modifiche instauratesi a livello del SNC. Descritta anche la possibile comparsa di fenomeni infiammatori cronici a livello del neo-serbatoio simili a quelli della CI. Interventi poco raccomandati nei protocolli terapeutici Rari casi con sintomatologia severa e refrattaria a tutti gli altri trattamenti e con capacità anatomica della vescica estremamente ridotta (< 200ml in anest.) anche al fine di salvaguardare l’alto apparato urinario.

TRATTAMENTI CONSERVATIVI Strategie consigliate come primo approccio, volte complessivamente a migliorare la qualità della vita ed aumentare la compliance verso la malattia e gli altri trattamenti. Analgesici da banco Terapia comportamentale: nei casi in cui prevale il sintomo frequenza rispetto al dolore. Terapia fisica: biofeedback e massaggio decontratturante del perineo. Riduzione dello stress: partecipazione a gruppi di supporto e a programmi di informazioni (associazione di pazienti). Modifiche della dieta: Non vi è alcuna evidenza che avvalori qualsivoglia regime dietetico restrittivo. Ogni paziente deve sperimentare su di sé i cibi che aggravano la sintomatologia (evitare/ridurre bevande acide, mirtillo rosso, caffè, cibi piccanti ed alcolici).

TERAPIA FARMACOLOGICA ORALE: 3 farmaci principali Appropriati per i quali esiste un discreto livello di evidenza AMITRIPTILINA (Laroxyl) Antidepressivo con numerosi effetti (analgesico, stabilizzante i mastociti, azione sedativa, facilitante il riempimento vescicale) Unico farmaco orale con elevata raccomandazione (B) basata su studi consistenti (Evidenza 2) PENTOSAN-POLI-SOLFATO (Elmiron-USA; Fibrase50-ITA) E’ un eparinoide che escreto in piccola parte nelle urine reintegra dello strato dei glicosaminoglicani, stabilizza i mastociti, effetto antinfiammatorio (in italia è commercializzato solo per l’indicazione anti-trombotica, anticoagulante e fibrinolitica). E’ il solo medicamento orale approvato dalla FDA per il sintomo dolore nella CI. Molto studiato ma con risultati molto controversi quindi il grado di raccomandazione e sostanzialmente basso. IDROSSIZINA (Atarax) Antistaminico. L’efficacia sembra dimostrata da diversi studi ma non confermata in trials vs placebo per cui non può essere espressa una raccomandazione.

farmaci orali Appropriati nonostante non esista attualmente un buon livello di evidenza Cimetidina (Ranidil), Antidolorifici (paracetamolo ed antinfiammatori non sterodei), Pregabalin (Lyrica), Gabapentin (Neurontin), Benzodiazepine, Oppioidi, Montelukast sodico, Flavossato + Propifenazone (Cistalgan), Antibiotici, Antimuscarinici, Mirabegron (Betmiga50), Estratto di Hypericum perforatum L. (Nervaxon), Palmitoiletanolamide (Normast, Pelvilen). Non appropriati in quanto non esiste un sufficiente livello di evidenza Ciclosporina, Azatioprina, Quercitina, Metotrexate, Nifedipina, Misoprostol Non appropriati in quanto inefficaci Duloxetina (Cymbalta), L-Arginina

farmaci orali ANTIBIOTICI Utilizzo giustificato solo in caso di INFEZIONE URINARIA accertata dall’esame colturale, non esiste alcuna evidenza che suggerisca il loro utilizzo in assenza di infezione accertata. (Evidenza: 4, Raccomandazione: D) ANTIMUSCARINICI (Ossibutinina, Tolterodina, ecc.) Utilizzo giustificato in caso di riscontro di una concomitante iperattività detrusoriale all’esame urodinamico.

Processo terapeutico: 2° cardine principi attivi somministrabili per instillazione endovescicale Appropriati per il trattamento della BPS/IC Dimetil Sulfossido (DMSO) -> az. antinfiammatoria, FDA approved, LE2, Racc B Acido ialuronico 40mg Acido ialuronico 120mg Acido ialuronico + condroitin solfato Condroitin solfato di sodio Eparina (Eparina Vister 5000U/ML 10ML) Non appropriati Ossibutinina Lidocaina Controindicati Capsaicina / Resiniferatossina (agonisti dei recettori-1 vanilloidi) BCG (Bacillo di Calmette-Guérin)

Trattamenti ulteriori TOSSINA BOTULINICA TIPO A (Botox-Dysport) (Evidenza: 4, G. Racc: D) NEUROMODULAZIONE SACRALE (NMS) Terapia approvata dalla FDA per altre condizioni disfunzionali del pavimento pelvico. Pochi studi sull’utilizzo nella IC che però riportano un’efficacia in circa il 50% dei pazienti s.tto se prevale con PBS. Beneficio maggiore nei pazienti con prevalente dolore e disfunzione a carico del pavimento pelvico. (L. Evidenza: 3, G. Raccomandazione: C). Sono in corso studi al fine di ottenere una evidenza conclusiva in merito all’efficacia

Tossina botulinica

Infiltrazione detrusoriale con tossina botulinica Si attua iniettando nel detrusore per via endoscopica da 1/3 a 2/3 del dosaggio di tossina botulinica utilizzato nella vescica neurologica, in eventuale associazione con l’idrodistensione. E’ necessario addestrare il/la paziente all’autocateterismo. I risultati della letteratura sono contradditori con efficacia entro i tre mesi variabile dal 20 all’ 86 % (110, 111, 112, 113, 114). L’efficacia è di breve durata. Numerosi sono gli effetti collaterali: difficoltà minzionali, ritenzione urinaria, dolore al cateterismo.

110)  Giannantoni A, Costantini E, Di Stasi M, Tascini MC, Bini V and Porena M. Botulinum A toxin intravesical injections in the treatment of painful bladder syndrome: A pilot: study. Eur Urol 49:704-9, 2006. 111)  Ramsay AK, Small IR and Conn IG. Intravesical boltulinum toxin type A in chronic interstitial cystitis: results of a pilot study. Surgeon 5:331-3, 2007. 112)  Giannantoni A, Porena M, Costantini E,Zucchi A, Mearini l and Mearini E. Botulinum A toxin intravesical injection in patients with painful bladder syndrome: 1 – year follow up. J Urol 179:1031-34, 2008. 113)  Jabbari B.: Botulinum neurotoxins in the treatment of refractory pain. Nat Clin Pract Neurol. 2008 Dec; 4 (12): 676-85. 114)  Pinto RA et al: Intra-Trigonal Injection of Botox in Patients with Refractory Bladder Pain Syndrom Decreases Urinary Neurothrophins, Improves LUTS. American Urological Associations (AUA) 2010 Annual Meeting, May 29 – June 3, 2010, San Francisco CA.

Clostridium botulinum anaerobio obbligato Gram-positivo Ubiquitario Fattore di virulenza: tossina botulinica rilasciata in condizioni particolari

Classi di tossina botulinica 7 sottotipi di tossina (A, B, C1, D, E, F e G) Stesso meccanismo di azione Solo 2 tipi (A e B) in commercio

Meccanismo di azione Inibizione rilascio Ach a livello della placca neuromuscolare Atrofia della fibra muscolare striata Effetto inibitorio del sistema autonomico Inibizione rilascio della norepinefrina Inibizione rilascio neuropeptidi dalle fibre nocicettive afferenti C Simpson. 2004. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 44: 161-193.

Per chi è utile? Indicazioni in gastroenterologia, in neurologia.... fisioterapia.... chirugia estetica ... ed in ultimo in urologia Vescica iperattiva di origine neurogena o non neurogena

Tossina botulinica nella vescica iperattiva non neurogena ! INCONTINENZA URINARIA DA URGENZA ! 17 milioni di pz con stress incontinence 19 miliardi di dollari di spesa 34 milioni di pz con urge incontinence con 12 miliardi di dollari di spesa Hu, Urology 2004

!!!INCONTINENZA URINARIA DA URGENZA !! 17 milioni di pz con stress incontinence Con 19 miliardi di dollari di spesa 34 milioni di pz con urge incontinence Con 12 miliardi di dollari di spesa Hu, Urology 2004

In passato Probantina Ossibutinina Iniezione di alcol sopratrigonale Denervazione Terapia chirurgica: cistoplastica di ampliamento

Ad oggi Terapia riabilitativa e comportamentale Ossibutinina Tolterodina Trospio Solifenacina (Darifenacina)‏ Iniezione di tossina botulinica Neuromodulazione Terapia chirurgica: cistoplastica di ampliamento

Perchè Blocca la neurotrasmissione colinergica bloccando le contrazioni iperattive, incongrue, spastiche che affliggono muscoli lisci e striati Somministrazione transuretrale 150-300 UI Urgenza e frequenza ridotte >50% Sicura ed efficace

Come Anestesia blanda Uso di cistoscopio Multipli pomfi intradetrusoriali Catetere fisso per 24 ore Necessaria la sterilità delle urine e il consenso informato perchè indicazione ancora fuori foglietto

Come

Schema di somministrazione

Preoperatorio Urine sterili Esame urodinamico Certezza che il paziente abbia compreso la possibilità di ricorrere al cateterismo intermittente Verificare la destrezza manuale e la presenza di familiari in grado di cateterizzare

Postoperatorio Terapia postoperatoria breve Antibiotico per qualche giorno Catetere per 24 ore Alla rimozione può verificarsi un'aumento temporaneo della urgenza e delle perdite poi....

Postoperatorio Poi.... Possibilità di dover ricorrere al cateterismo intermittente per vari mesi o anni Dimissioni Efficacia circa 9-14mesi

Costi Terapia orale, se efficace, circa 60 euro/mese Botox, efficace, circa 1000euro/anno ma... riduzione di pannolini, condom, prodotti per l'igiene, .....

OnabotulintoxinA for non neurogenic overactive bladder: our experience AI FINI DELLA TRASPARENZA DELLE FONTI DI FINANZIAMENTO DELL’EVENTO E DELLA OBIETTIVITA’ DEI CONTENUTI SCIENTIFICI DICHIARO CHE NEGLI ULTIMI 2 ANNI NON HO AVUTO RAPPORTI DI COLLABORAZIONE, CONSULENZA O ALTRI RAPPORTI SIMILI CON AZIENDE COMMERCIALI OPERANTI IN AMBITO SANITARIO OnabotulintoxinA for non neurogenic overactive bladder: our experience Tamburro F.R., Neri F., Berardinelli F., Pellegrini F., Giuliani N., Schips L., Cindolo L. S. Pio da Pietrelcina Hospital, Dept. of Urology, Vasto, Italy

Metodi Da Gennaio 2008 a ottobre 2014 Pazienti con iperattività non neurogena dopo fallimento anticolinergici Iniezione di 100-150U di BoNT-A + somministrazioni ripetute su richiesta Valutazione di : Storia medica/chirurgica Numeri di episodi di urgenza e di incontinenza Nicturia, numero di pad, urodinamica multicanale SF36, OAB screener e Treatment benefit scale (TBS)

Risultati 17 pazienti (M/F=4/13; età: 64a). 10 pregressa chirurgia (TURP/TOT/TVT) Storia media di OAB 69.9mesi Storia di terapia con anticolinergici: 23.3 mesi Urodinamica: 94.1% iperattività del detrusore Numero medio di iniezioni : 1.8 per paziente (range: 1-6). Complicanze intraoperatorie: nessuna Complicanze postoperatorie: 1 ritenzione trattata con CIC

Risultati Riduzione statisticamente significativa (p<0,05) di Episodi di incontinenza, episodi di urgenza, nicturia, numero di pad La QoL misurata con SF-36 mostra cospicuo miglioramento di tutti i domini , miglioramento limitato nel dominio del dolore

Percezione della variazione del trattamento Risultati Variazione dell’OAB score p<0.05 Percezione della variazione del trattamento

Il questionario SF 36 e l’OAB score mostrano miglioramento della QoL . Conclusioni Il trattamento con BoNT-A migliora tutti gli aspetti della OAB anche bagnata anche in un setting real life (studio in corso). Il questionario SF 36 e l’OAB score mostrano miglioramento della QoL . La soddisfazione da parte dei pazienti e il grande beneficio percepito dovrebbero motivare i clinici a considerare questo approccio come una efficace, sicura e concreta opzione terapeutica.