Le patologie neurodegenerative: le Demenze: Galatina, 26 febbraio 2018 Le patologie neurodegenerative: le Demenze: l’importanza della prevenzione e di una diagnosi accurata e precoce Dott.ssa M. Caggiula – UOC di Neurologia- PO V. Fazzi LECCE

Fisiopatologia dell’invecchiamento cerebrale A partire dai 30 aa il nostro cervello comincia a perdere per un processo di morte cellulare programmata (apoptosi) un numero di neuroni progressivamente maggiore…fino a centomila al giorno >70aa Dai 30 ai 75 aa il cervello perde fino al 10% del suo peso e fino al 20% del suo rifornimento di sangue

Compensazione fisiologica… RIDONDANZA Il numero di neuroni è di gran lunga superiore a quello necessario per tutte le attività cerebrali PLASTICITA’ Capacità delle cellule nervose di apprendere nuove funzioni

Capacità di codificare, conservare, consolidare, immagazzinare ed infine rievocare informazioni ed esperienze derivate dall’ambiente e dall’attività di pensiero. Memoria La memoria umana può contenere fino ad un quadrilione di informazioni (pari a 50.000 volte le opere complete di Sheakspeare) In condizioni normali l’essere umano utilizza solo il 30% delle potenzialità del proprio cervello e dunque della memoria

Invecchiamento e decadimento cognitivo Nell’invecchiamento si osserva una fisiologica modificazione delle funzioni cognitive: rallentamento nei processi di apprendimento modificazione della velocità di esecuzione delle prove di performance declino della memoria Queste modificazioni sono stabili e non hanno un impatto funzionale poiché l’anziano normale riesce a compensare…

Demenza Termine generico che non rispecchia alcuna eziologia; Implica comparsa insidiosa di declino mentale progressivo che gradualmente interferisce con le attività del vivere quotidiano appropriato per età e cultura della persona; Esistono esami sempre più specifici e sensibili che ci aiutano ma la diagnosi di demenza si basa soprattutto su criteri clinici; La storia, l’esame neurologico e il profilo neuropsicologico suggeriscono il processo patologico di base.

DEMENZE Compromissione globale delle funzioni corticali superiori, comprese: la memoria la capacità di far fronte alle richieste della vita di ogni giorno la capacità di svolgere le prestazioni percettivo-motorie già acquisite in precedenza la capacità di conservare un comportamento sociale adeguato alle circostanze la capacità di controllare le proprie reazioni emotive. Tutto ciò in assenza di compromissione dello stato di vigilanza. Tale condizione è spesso irreversibile e progressiva.

(Manuale diagnostico dei disturbi Mentali-DSM IV) Definizione di Demenza disturbo delle funzioni intellettive acquisito di natura organica progressiva compromissione della memoria a breve e a lungo termine e di almeno una delle attività mentali primarie, cioè il pensiero astratto, la capacità critica, il linguaggio, l’orientamento topografico, in assenza di alterazioni della coscienza significativa interferenza sulla attività lavorativa e relazioni interpersonali (Manuale diagnostico dei disturbi Mentali-DSM IV)

Principale fattore di rischio: l’età Italia 19,8% >65 anni (una persona su cinque) INCIDENZA in linea generale l’incidenza annuale media è di 2-2,5 per 100.000 per anno nella popolazione di adulti tra i 30 e i 60 anni. I tassi salgono vertiginosamente attorno a valori tra i 100 e 170 casi per 100.000 con un incremento esponenziale positivo in parallelo con l’avanzare dell’età.

Prevalenza media della demenza >65 anni: 5,3% nei maschi 7,2% nelle femmine Aumento progressivo di prevalenza ed incidenza con l’avanzare dell’età (aumento medio annuale dell’1% nei maschi e del 1,3% nelle femmine) Epidemiologia

Attualmente vivono 47 milioni di persone con demenza nel mondo, più della popolazione della Spagna. Questo numero è destinato ad aumentare a più di 131 milioni dal 2050, per l'aumentare dell'età della pololazione. La demenza ha un enorme impatto economico: il costo mondiale è stimato essere di US$818 billion.

Secondo il Rapporto OMS e ADI una priorità mondiale di salute pubblica L’Italia è uno dei paesi europei più anziani (età uguale o superiore a 65 anni) e quasi il 17% della popolazione (9,5 milioni) ha superato i 65 anni di età. In Europa, l’Italia è al secondo posto dopo la Germania, con un numero di anziani, di età uguale o superiore ai 65 anni, di 12.639.000, pari al 21,2% della popolazione totale.

Italia al secondo posto in Europa anche per l'indice di vecchiaia (% >65 anni /<15), con un rapporto di 144 anziani ogni 100 giovani. Le proiezioni demografiche mostrano una progressione aritmetica di tale indicatore fino a giungere nel 2051 per l'Italia a 280 anziani per ogni 100 giovani. In Italia, il numero totale dei pazienti con demenza è stimato in oltre un milione (di cui circa 600.000 con demenza di Alzheimer) e circa 3 milioni sono le persone direttamente o indirettamente coinvolte nell’assistenza dei loro cari.

La grande maggioranza delle persone con demenza non ricevono una diagnosi e quindi non possono accedere a servizi e trattamenti. Anche quando la demenza è diagnosticata, l'assistenza fornita è spesso frammentata, non coordinata e non corrispondete ai bisogni delle persone che vivono con demenza, degli assistenti e dei familiari

PREVALENZA DELLE VARIE CAUSE DI DEMENZA 50% malattia di Alzheimer 10-20% demenza vascolare 10-20% forme miste (alterazioni tipo Alzheimer ed infarti multipli) 10-20% demenza a corpi di Lewy, demenza fronto-temporale 10% demenza secondaria a patologie potenzialmente reversibili PREVALENZA DELLE VARIE CAUSE DI DEMENZA

MALATTIA DI ALZHEIMER Demenza di natura degenerativa caratterizzata da una progressiva perdita di neuroni in specifiche aree del SNC, prevalentemente a livello della corteccia cerebrale.

Soggetto anziano normale Soggetto con malattia di Alzheimer

NEUROPATOLOGIA: alterazioni macroscopiche Ampliamento degli spazi liquorali Rarefazione neuronale a livello delle aree corticali fronto-temporali (riduzione di circa il 40%) Rarefazione neuronale a livello di strutture profonde dell’encefalo, quali amigdala e nuclei a proiezione corticale diffusa (nucleo di Meynert, locus coeruleus, nucleo dorsale del rafe)

EPIDEMIOLOGIA Causa più frequente di demenza nei paesi occidentali (60-70%) La prevalenza della malattia aumenta con l’avanzare dell’età: 1% <65aa 11% 65-80aa 35% 80-90aa >40% >90aa Attualmente in Italia ne sono affette circa 1.000.000 persone Frequenza lievemente superiore nel sesso femminile: maggiore longevità?

grovigli neurofibrillari NEUROPATOLOGIA: alterazioni microscopiche placche senili formazioni extracellulari di fibrille insolubili della proteina amiloide (Ab42-43) grovigli neurofibrillari ammassi di filamenti intraneuronali della proteina t iperfosforilata

NEUROPATOLOGIA: alterazioni biochimiche Riduzione dei livelli di vari neurotrasmettitori, in particolare della Ach, secondariamente alla degenerazione dei neuroni colinergici a proiezione diffusa del nucleo di Meynert

EZIOPATOGENESI Malattia di Alzheimer esordio precoce (early-onset) <65aa esordio tardivo (late-onset) >65aa Malattia di Alzheimer 6-7% >90% 7% delle forme early-onset mostrano un’erediatarietà di tipo autosomico dominante (FORME FAMILIARI) Nella stragrande maggioranza FORME SPORADICHE

QUADRO CLINICO Deficit mnestici a breve termine Modificazioni caratteriali Riduzione degli interessi Insight conservato Prima fase Progressione dei deficit mnestici Evidente modificazione della personalità Apatia, attenzione, capacità critica e di giudizio Disorientamento temporo-spaziale Disturbi del linguaggio e delle funzioni simboliche Disturbi prassici Seconda fase Gravi turbe mnestiche e delle altre funzioni cognitive (afasia, aprassia, agnosia, alt. funzioni esecutive) Perdita completa dell’autonomia “Affaccendamento inoperoso”(apparente ed impropria attività) o comportamento apatico Terza fase

QUADRO CLINICO Decorso progressivo Esordio insidioso In fase molto avanzata: segni piramidali (rigidità ed ipocinesia) crisi convulsive generalizzate mioclonie Il decesso avviene in uno stato di marcato scadimento delle condizioni generali, per complicanze infettive o broncopolmonari Esordio insidioso Decorso progressivo Durata media di malattia 8-10aa

DEMENZA VASCOLARE Forme di decadimento cognitivo secondarie ad una encefalopatia su base ischemica o emorragica. Quadri clinici di deterioramento fra loro disomogenei in rapporto all’entità e alla sede delle lesioni ischemiche e/o emorragiche…

“deterioramento cognitivo vascolare” DEMENZA VASCOLARE disturbo cognitivo tipico ridotta capacità nelle funzioni esecutive e di astrazione, inibizione ed autocontrollo per un danno dei circuiti fronto-corticali “deterioramento cognitivo vascolare”

FORME MISTE DI DEMENZA Malattia di Alzheimer - Demenza vascolare due forme nettamente distinte? In molti pz, soprattutto quelli più anziani, un danno ischemico o uno stato di ipoperfusione cerebrale può rappresentare un fattore slatentizzante un sottostante processo neurogegenerativo

DEMENZA A CORPI DI LEWY Demenza di natura neurodegenerativa caratterizzata da una diffusa deposizione di corpi Lewy sia a livello della corteccia che delle strutture sottocorticali Seconda causa più frequente di demenza (15%) Maggiore prevalenza nel sesso maschile (2:1) Età media di esordio: 65-75aa

NEUROPATOLOGIA CORPI DI LEWY Tali reperti istopatologici si ritrovano in diverse malattie del SNC, tra cui le più frequenti sono la malattia di Parkinson e la demenza a corpi di Lewy. Nella demenza a corpi di Lewy le lesioni si riscontrano a livello della corteccia, dell’ippocampo e delle strutture sottocorticali quali sostanza nera, nucleo di Meynert, nucleo dorsale del vago. CORPI DI LEWY Inclusioni citoplasmatiche eosinofile composte da un insieme di neurofilamenti circondati da materiale amorfo, che contengono epitopi riconosciuti da anticorpi diretti contro le proteine fosforilate e non dei neurofilamenti, contro l’ubiquitina e contro una proteina pre-sinaptica detta a-sinucleina.

SINTOMI CARATTERISTICI QUADRO CLINICO Comparsa di decadimento cognitivo in cui prevalgono disturbi dell’attenzione, della capacità critica e di giudizio; il deficit della memoria può mancare nelle fasi iniziali ed esordire con la progressione della malattia (d/d da MA) SINTOMI CARATTERISTICI andamento fluttuante del disturbo cognitivo con grave compromissione dell’attenzione e della vigilanza allucinazioni visive ricorrenti, tipicamente ben strutturate extrapiramidalismo (rigidità, bradicinesia)

DEMENZA FRONTO-TEMPORALE Malattia di Pick Afasia primaria progressiva Demenza semantica Demenza fronto-temporale con amiotrofia Demenza fronto-temporale e Parkinsonismo, associata al cromosoma 17 Degenerazione corticobasale Gruppo di demenze degenerative non Alzheimer, eterogenee sul piano clinico e neuropatologico caratterizzate da disfunzione dei lobi frontali e dalla porzione anteriore di lobi temporali

2-9% dei casi di demenza (terza causa di demenza) DATI EPIDEMIOLOGICI 2-9% dei casi di demenza (terza causa di demenza) Più frequente nel sesso femminile Esordio prevalentemente pre-senile (V-VI decade) 40-50% forme familiari (gene della proteina tau, cromosoma 17)

Disturbi comportamentali QUADRO CLINICO Si manifesta prevalentemente con alterazioni del comportamento, della personalità, della condotta sociale e dell’espressione verbale, disturbi delle funzioni esecutive con relativa conservazione della memoria, dell’orientamento topografico e delle funzioni prassiche Disturbi comportamentali Apatia o aggressività Disinibizione Disturbi ossessivo-compulsivi con comportamenti stereotipati

Diverse presentazione atipiche dell’AD in età presenile Criteri diagnostici uguali per tutte ? Nelle forme atipiche di AD si riduce la consistenza dei Markers Neuropsicologici sulla memoria (FCRST di Grober and Bushke) La corretta identificazione di queste forme può avvenire solo attraverso una attenta valutazione neuropsicologica che sia in grado di differenziare queste forme di AD Atipico dalle demenze non AD anche in considerazione della variabilità dei dati di neuroimmagine e biologi (marker liquorali) che si può osservare in queste forme La corretta identificazione dell’AD atipico non è un mero esercizio diagnostico ma ha delle conseguenze immediate sulla gestione terapeutica e definizione prognostica delle varie forme di demenza

FORME MISTE DI DEMENZA Malattia di Alzheimer - Demenza vascolare due forme nettamente distinte? In molti pz, soprattutto quelli più anziani, un danno ischemico o uno stato di ipoperfusione cerebrale può rappresentare un fattore slatentizzante un sottostante processo neurodegenerativo

Un terzo dei casi di AD nel mondo si pensa sia attribuibile a sette fattori di rischio modificabili: Bassa scolarità Ipertensione Obesità Diabete Inattività fisica Fumo Depressione

Età 60-77 CAIDE>6 (età, scolarità, PAs BMI Col tot Attività fisica)

Fattori di Rischio: Ipertensione Ipercolesterolemia Obesità Diabete mellito Acidi grassi saturi nella dieta Eccesso di alcool Omocisteina Fumo Malattie respiratorie Fattori protettivi: Alta scolarità  Attività fisica Attività sociali Acidi grassi non saturi Caffè Statine

Conclusioni • I processi patologici si sviluppano molto prima dell’esordio dei sintomi, in un lungo periodo preclinico di malattia. • E’ necessario cercare di effettuare la diagnosi il più precocemente possibile. Ma soprattutto: è necessario identificare la popolazione a rischio precocemente per attuare interventi di prevenzione, allo scopo di limitare l’incidenza ritardare l’inizio della malattia. In una condizione multifattoriale, una piccola riduzione in fattori di rischio multipli può ridurre in modo sostanziale il rischio generale

L’ “età” del cervello “Credo che il mio cervello, sostanzialmente, sia lo stesso di quand’ero ventenne. Il mio modo di esercitare il pensiero non è cambiato negli anni. E non dipende certo da una mia particolarità, ma da quell’organo magnifico che è il cervello. Se lo coltivi funziona, se lo lasci andare e lo metti in pensione si indebolisce. La sua plasticità è formidabile. Per questo bisogna continuare a pensare”. Rita Levi Montalcini, Premio Nobel per la Medicina nell’86

Grazie