Una Nuova Formulazione di Alendronato e il suo Impiego Clinico 7° Skeletal Endocrinology Meeting Brescia 17-18 settembre 2105 SIMPOSIO: CRITICITA’ e NOVITA’ della TERAPIA dell ‘OSTEOPOROSI Una Nuova Formulazione di Alendronato e il suo Impiego Clinico Francesco Bertoldo Dipartimento di Medicina Malattie del Metabolismo Minerale Università di Verona

La RRR è il parametro adeguato per confrontare i risultati dei vari trattamenti nei diversi trials Denosumab Denosumab Denosumab NICE 2012, modif

Bisfosfonati (per le formulazioni in commercio registrate per il trattamento dell’osteoporosi): Livelli di evidenza Intervento farmacologico Obiettivo terapeutico BMD Fx -vert Fx- non vert Fx- Femorali alendronato 1 clodronato 1a 1 b etidronato ibandronato 1c risedronato zoledronato a= 800 mg/die per os; fratture cliniche; b=800 mg/die per os; soggetti ultra settantacinquenni non selezionati in base alla BMD; c=da metanalisi di studi sia vs placebo che vs trattamento attivo ai dosaggi commercializzati (150 mg/mese o 3 mg E.V./3 mesi) Linee Guida SIOMMMS 2013

T-score <- 3 PREVENZIONE SECONDARIA IN PAZIENTI CON G.U. 20/5/15 n 115 PREVENZIONE SECONDARIA IN PAZIENTI CON PREGRESSE FRATTURE OSTEOPOROTICHE FRATTURE NON VERTEBRALI NON FEMORALI FRATTURE VERTEBRALI O FEMORALI > 3 Fratture Nuova fratture In corso nota 79 da almeno 12 mesi >1 fx da 12 mesi Steroide > 5 mg/die > 1 fx +T-score <-4 1° Teriparatide 2° Denosumab ac zoledronico 3° Alendronato Risedronato Ibandronato 4° ranelato di str. + 1 o 2 fratture T-score <- 3 1° . Alendronato Risedronato Ac Zoledronico* 2° Denosumab Ibandronato Raloxifene bazedoxifene 3° Ranelato di str.

PREVENZIONE PRIMARIA IN DONNE IN MENOPAUSA MASCHI > 50 ANNI G.U. 20/5/15 n 115 PREVENZIONE PRIMARIA IN DONNE IN MENOPAUSA MASCHI > 50 ANNI CON RISCHIO FRATTURA ELEVATO Previsione di trattamento > 3 mesi PN > 5 mg (o equiv.) BMD T-score < -3 BMD T-score < -4 1°: Alendronato Denosumab Risedronato Ac zoledronico 1°:. 2°: 1°alendronato/risedronato 2°Denosumab,ac zoledronico,ibandronato 3°raloxifene + Bocco ormonale adiuvante ( per la durata del trattamento) Familiarità fx vertebre e/o femore Sclerosi mult. Parkinson Grave disabilità motoria Diabete mellito M. infiamm cron. Intest. AR+ connettiviti BPCO AIDS

La soglia di trattamento dipende anche dall’efficacia e quindi, meglio, dal rapporto costo/efficacia ARR NNT10 YRS Cost for 10 year treatment ca. € Cost for prevented fracture € Alendronate 25.4% 3.9 2000 7800 Risedronate 20.7% 4.8 9600 Strontium Ran. 15.9% 6.3 5800 36540 Teriparatide 41.9% 2.4 9300° 22320 Zoledronate 31.0% 3.2 2500* 8000 Denosumab 28.8% 3.5 3800 13300 ° = The cost include 18 month treatment with teriparatide or PTH followed by 8 year of treatment with alendronate or risedronate. * = It includes the cost of infusions Adami S , Bertoldo F et al, Calcif Tissue Int, 2013

. Potenziali eff coll . .Tollerabilità . Compliance/aderenza .Controindicazioni . Potenziali eff coll . .Tollerabilità . Compliance/aderenza . Nuova frattura dopo Almeno un anno di terapia 1 scelta Non altre Alternative terapeutiche 3° SCELTA 1° SCELTA 2° SCELTA

M-ONJ RISK AMONG CANCER AND OSTEOPOROTIC PTS ZOL DNB BP oral BP oral CONTROL ZOL DNB BP oral BP oral >4 anni >3 yr DNB >3 yr 0-019 % 1% 0.70-1.9% 0-0.02% 0.1 % 0.21% 0.017% 0.04% 0.04 % AAOMS 2014

Am Ass Oral and Maxill Fac Surg (AAOMS) update 2014

GC use Long Term use of BPs (>3 yrs: median treatment 7 yrs)* RISK FACTORS FOR AF IN BP USERS Age ( > 75 y.o) Long Term use of BPs (>3 yrs: median treatment 7 yrs)* High Adherence GC use Risk may decline after BPs are stopped * Background rate not 0

Decrease 312 per 100.000/ years FN fx NNT 330 Increase 36 per 100.000/years AF NNH 1316 Wang Z et al. Osteoporos Int 2014

Fratture Atipiche BF <0,1 /100 PZ ANNO Evento avverso Molecola Disturbi GI BF 10 /100 PZ ANNO Mialgie BF 0,4 /100 PZ ANNO ONJ BF <0,2 /100 PZ ANNO Fratture Atipiche BF <0,1 /100 PZ ANNO

MECCANISMI DEL DANNO ESOFAGEO DA AMINOBISFOSFONATI 1. ALTE CONCENTRAZIONI DI FARMACO (ESOFAGITE “DA CONTATTO”) INDUZIONE APOPTOSI CELLULE MUCOSA ESOFAGEA (blocco della via del mevalonato) I meccanismi con cui l’alendronato può causare danni a carico della mucosa gastroesofagea sono sopra riportati. Dobrucali A et al. AJPGI 2002 Abraham SC et al. Mod Pathol 1999 Peter CP et al. Dig Dis Sci 1998 Adami S et al. Drug 1992

MANTENERE STAZIONE ERETTA PER 30 min FARMACI COINVOLTI FANS (41%) Tetracicline (22%) Cloruro di potassio (10%) Alendronato (9%) Altri farmaci (18%) Disepitelizzazione della mucosa esofagea in donna con osteoporosi e artrite reumatoide in terapia da breve tempo con alendronato Uno dei meccanismi patogenetici coinvolti è sicuramente il danno “da contatto” che è comune ad altri farmaci e molto più frequente con altre molecole. L’assunzione del farmaco con quantità inadeguate di acqua o il mancato mantenimento del busto eretto possono favorire il danno da contatto. PERDITA DELL’EPITELIO INFILTRATO INFIAMMATORIO MUCOSA BERE ALMENO 250 cc ACQUA MANTENERE STAZIONE ERETTA PER 30 min Abid S et al.

Patient with esophageal reflux Hiatal Hernia Not upright position pH ACIDO (pH<3.0) FAVORISCE LA DISSOCIAZIONE IN ACIDO di ALENDRONATO a pH 2  67% del farmaco in forma libera (più lesiva) a pH 3.5  95% in forma di sale (meno irritante) Peter, CP et al. Dig Dis Sci. 1998; 43:1998-2002.

Yamaguchi T J Bone Miner Metab 2005

Upper Gastrointestinal (GI) AEs ALENDRONATE 10 mg D 35 mg TW 70 mg OW Adverse Experience (N=370) (N=369) (N=519) % of patients with 23.5 23.8 20.4 > 1 upper GI AE    drug-related 12.4 13.6 8.4 serious 1.4* 0 0    withdrawn due to AE 3.5 2.2 1.3 Overall, the clinical and laboratory adverse experience profiles were very similar across treatment groups. Although this study did not have a placebo comparison group, the incidences of adverse experiences were similar to those observed in the placebo arms of previous alendronate studies after one year. Upper GI adverse experiences occurred in 23.5%, 23.8%, and 22.4% of patients in the daily, twice-weekly, and once-weekly treatment groups, respectively. A very small number of serious upper GI adverse experiences were observed in the study. No serious upper GI events were observed in the once-weekly group. In fact, there was a very consistent trend toward a lower incidence of various categories of upper GI adverse experiences (as shown in this table) in the 70 mg once-weekly group compared to the 10 mg daily group. It is very reassuring that the once-weekly dosing regimen does not have any increased potential, and may have lower potential, for inducing upper GI irritation. * p=0.01 for ALN 10 mg daily compared to 70 mg OW Schnitzer T, et al. Aging Clin Exp Res. 2000;12:1-12.

GENERIC FORMULATION OF ALENDRONATE TRANSIT IN GASTRO-ESOPHAGEAL SYSTEM Tablet in the mouth after 1 min Break up of tablets at 2 minutes during Esophageal transit Dispersion of tablets in esophagus and stomach after 10 min. Perkins AC et al Clin Ther, 2008

Scintigraphic gamma camera images illustrating the transit of three types of BP tablets in semisupine position Actonel 35 mg arriving intact In the stomach after 6 seconds alendronate 70 mg (Teva) beginning to breack up as it enters the stomach after 6 seconds alendronate 70 mg (Novopharm) Dispersed along the lenght of the esophagus Perkins AC et al Clin Ther, 2008

DISINTEGRATION TIME FOR ALENDRONATE MERCK AND SOME GENERIC PREPARATIONS Epstein S et al. Curr Med Res Opin, 2002

Upper Gastrointestinal Tract Transit Times of Tablet and Drinkable Solution Formulations of Alendronate 70 mg: A bioequivalence and a Quantitative, Randomized Study using Video Deglutition Individual curves of the cumulative amount of alendronate excretion in urine Tablet Drinkable Acotto GC et al. Calcif Tissue Int (2012) 91:325–334

Transit time from mouth to stomach (MST), for a tablet plus 250 mL of plain water and for 100 mL of a drinkable solution containing 70 mg of alendronate, assessed by X-ray video-deglutition analysis in groups of healthy adults Administration MST, s Mean (n) Median Variance, s2 Range Tablet, standing position 30.9 (18) 3.8 >999.9 2.0–480.0 bed rest position 73.1 (14) 5.0 3.0–480.0 Drinkable s. standing position 6.8 (18) 72.7 0.5–40.0 Drinkable s 8.4 (16) 59.3 3.0–30.0 Acotto GC et al. Calcif Tissue Int (2012) 91:325–334

PRESUPPOSTI PER UNA MIGLIOR TOLLERABILITA’ FARMACO IN SOLUZIONE: rischio minimizzato di esofagite da contatto, rischio minore di alte concentrazioni di farmaco in piccola superficie di mucosa SOLUZIONE a pH 5: minor dissociazione del farmaco nella sua forma acida che è quella più lesiva per la mucosa esofagea I presupposti di una miglior tollerabilità della nuova formulazione effervescente sono da un lato il fatto che la soluzione riduce la possibilità che una parte della mucosa esofagea venga esposta a grandi concentrazioni di farmaco, dall’altro il fatto che la soluzione così creata presenta un pH di 5 (meno lesivo per la mucosa stessa) pH ACIDO (pH<3.0 FAVORISCE LA DISSOCIAZIONE IN ACIDO) Esempio alendronato a pH 2  67% del farmaco in forma libera (più lesiva) pH 3.5  95% in forma di sale (meno irritante) Hodges LA et al. Int J Pharm 2012

FOSFATASI ALCALINA (ALP) ALENDRONATO IN SOLUZIONE EFFERVESCENTE ORALE DETERMINA UN EFFETTO SUI MARCATORI DI TURNOVER OSSEO UGUALE A QUELLO OTTENUTO CON LO STESSO DOSAGGIO ASSUNTO IN COMPRESSE Hooper M et al. Ost Int 2009; 20: 141-150 mesi FOSFATASI ALCALINA (ALP) Variazione media (%) alendronato Alendronato soluzione tamponata orale In questo studio in pazienti con morbo di Paget la riduzione della fosfatasi alcalina ottenuta con la formulazione effervescente è risultata sovrapponibile rispetto a quella ottenuta con la formulazione in cp. L’effetto sul turnover osseo è quindi simile con le due formulazioni.

N-telopeptide urinario ALENDRONATO IN SOLUZIONE EFFERVESCENTE ORALE DETERMINA UN EFFETTO SUI MARCATORI DI TURNOVER OSSEO UGUALE A QUELLO OTTENUTO CON LO STESSO DOSAGGIO ASSUNTO IN COMPRESSE Hooper M et al. Ost Int 2009; 20: 141-150 alendronato Alendronato soluzione tamponata orale Variazione media (%) N-telopeptide urinario In questo studio in pazienti con morbo di Paget la riduzione della fosfatasi alcalina ottenuta con la formulazione effervescente è risultata sovrapponibile rispetto a quella ottenuta con la formulazione in cp. L’effetto sul turnover osseo è quindi simile con le due formulazioni. mesi

confronto tra alendronato cp e alendronato effervescente 12 volontari sani confronto tra alendronato cp e alendronato effervescente pH metria per valutare pH gastrico (da 2 ore prima a 4 ore dopo) Scintigrafia per valutare transito esofageo (ogni 5 min fino a completo svuotamento) Hodges LA et al. Int J Pharm 2012

AL EFF. .

il pH rimane più elevato con la soluzione effervescente. Variazioni di pH registrate durante somministrazione di alendronato 70 MG in cp e in soluzione effervescente: il pH rimane più elevato con la soluzione effervescente. Alendronato BRAND cp Alendronato EFF cp Hodges LA et al. Int J Pharm 2012

RISULTATI pH GASTRICO p pH al tempo svuotamento gastrico ALE = 50% ALENDRONATO COMPRESSE EFFERVESCENTE p pH al tempo svuotamento gastrico ALE = 50% 1.9 + 0.5 3.5 + 1.2 0.008 ALE = 90% 1.3 + 0.3 1.8 + 0.8 NS (0.155) Tempo entro cui comincia a registrarsi pH<3 (min) 3.9 + 3 56 + 56 0.014 RISULTATI pH GASTRICO I livelli di pH sono risultati significativamente più alti con alendronato effervescente che con alendronato in compresse. Il pH al tempo 50% è risultato più alto in tutti i soggetti con la formulazion effervescente. AL EFF. Hodges LA et al. Int J Pharm 2012

CONCLUSIONI L’alendronato rappresenta lo standard of care per il trattamento di molte forme di osteoporosi ma una ridotta aderenza può comprometterne l’efficacia La formulazione effervescente tamponata permette di migliorare la tollerabilità/ sicurezza GI dell’alendronato, migliorando l’aderenza La formulazione effervescente è particolarmente vantaggiosa in pazienti che hanno difficoltà di deglutizione o che rifiutano di ingerire CP

PREVENZIONE PRIMARIA IN DONNE IN MENOPAUSA MASCHI > 50 ANNI G.U. 20/5/15 n 115 PREVENZIONE PRIMARIA IN DONNE IN MENOPAUSA MASCHI > 50 ANNI CON RISCHIO FRATTURA ELEVATO Previsione di trattamento > 3 mesi PN > 5 mg (o equiv.) BMD T-score < -3 BMD T-score < -4 1°: Alendronato Denosumab Risedronato Ac zoledronico 1 °: 2°: .Denosumab alendronato/risedronato Denosumab,ac zoledronico,ibandronato raloxifene + Bocco ormonale adiuvante ( per la durata del trattamento) Familiarità fx vertebre e/o femore Sclerosi mult. M. Di Parkinson Grave disabilità motoria Diabete mellito M. infiamm cron. Intest. AR+ connettiviti BPCO AIDS

. Potenziali eff coll . .Tollerabilità . Compliance/aderenza .Controindicazioni . Potenziali eff coll . .Tollerabilità . Compliance/aderenza . Nuova frattura dopo Almeno un anno di terapia 1 scelta Non altre Alternative terapeutiche AL EFFERVESCENTE 2° SCELTA 3° SCELTA 1° SCELTA