Malattie da espansioni di triplette Patologie neuromuscolari o neurodegenerative caratterizzate a livello molecolare da un aumento del numero di ripetizioni di specifiche triplette di DNA localizzate nella regione codificante o in regioni non tradotte di alcuni geni

Mutazioni dinamiche Le ripetizioni trinucleotidiche sono instabili, con un progressivo aumento della possibilità di una loro espansione…dette appunto mut. dinamiche

Anticipazione Fenomeno in cui il grado o la penetranza di una malattia aumenta ad ogni generazione successiva Legato al progressivo espandersi delle triplette nelle cellule germinali (mutazioni dinamiche)

Malattie causate da espansione di triplette (1) Espansione del trinucleotide CGG nel 5’ UTR FRAXA (sindrome dell’X-fragile)

Malattie da espansione di triplette (2) Espansione del trinucleotide CTG nel 3’ UTR: Distrofia Miotonica Espansione del trinucleotide CAG in regioni codificanti: Corea di Huntington Atrofia muscolare spinobulbare (M. di Kennedy)

Basi molecolari delle malattie da espansione di triplette Ripetizioni (CAG)n: codificano tratti estesi di poliglutamina oligomerizzazione delle proteine? Ripetizioni (CGG)n: provocano metilazione del promotore (FMR1) inducono la formazione di “siti fragili” cromosomici Ripetizioni (CTG)n meccanismo patogenetico sconosciuto

La più frequente causa di ritardo mentale nei maschi dopo la S La più frequente causa di ritardo mentale nei maschi dopo la S. di Down: la sindrome di Martin Bell

Sindrome di Martin Bell Clinica: ritardo mentale, dismorfismi, macroorchidismo Incidenza:1/3.500-5.000 maschi Gene: FMR1 (17 esoni, 38 kb) Locus: Xq27.3 Meccanismo di mutazione: espansione della tripletta CGG oltre i 230 repeats, con metilazione del promotore (99%) delezioni o mutazioni puntiformi di FMR1 (1%)

Sindrome di Martin Bell

Motivi di richiesta del test per l’X fragile Ritardo mentale grave Difficoltà di apprendimento Ritardo di sviluppo psicomotorio Comportamenti simil-autistici Iperattività Familiarità per la malattia

Correlazione genotipo-fenotipo

Distrofia Miotonica Clinica: miotonia, distrofia muscolare, cataratta, atrofia testicolare, difetti di conduzione cardiaca Incidenza: 1/8000 Locus: 19q13 Gene: DMPK Meccanismo di mutazione: espansione della tripletta CTG nel 3’ UTR del gene DMPK oltre i 37 repeats

Distrofia Miotonica

Distrofia Miotonica

Correlazione genotipo-fenotipo

Malattie da espansione della tripletta CAG Clinica: malattie neurodegenerative a insorgenza tardiva segni comuni: atassia, corea, demenza, psicosi Trasmissione: autosomica dominante X-linked (Malattia di Kennedy) Base molecolare: aumento di un tratto di poliglutamine nelle proteine codificate

Corea di Huntington Incidenza: 7:100.000 (popolazioni caucasiche) Clinica: Alterazioni motorie, cognitive e psichiatriche Insorgenza: 35-44 anni Sopravvivenza: 15-18 anni (morte in media a 55 anni)

“E’ la malattia più terribile che esista sulla faccia della terra “E’ la malattia più terribile che esista sulla faccia della terra. Gli affetti sono colpiti da una assoluta demenza terribile come quella del morbo di Alzheimer, una perdita di controllo fisico come in una distrofia muscolare, e una devastazione corporea pari a quella prodotta dal peggiore dei cancri”

Alterazioni encefaliche nella Corea di Huntington Degenerazione neuronale Accumulo nei neuroni di materiale granulare e filamentoso (neuronal intranuclear inclusion, NII) Negli stadi terminali, perdita del 25% della massa encefalica

Corea di Huntington: basi molecolari Gene: IT15 (4p16) Proteina: Huntingtina (espressione ubiquitaria, funzione sconosciuta) Meccanismo di mutazione: Espansione della tripletta CAG nel primo esone da 36 a 121 repeats (v.n. 15-35). Numero di repeats correlato alla età di insorgenza ma non alla severità dei sintomi. Anticipazione legata alla trasmissione dell’allele paterno

La MH è autosomico-dominante ed è trasmessa da una generazione alla successiva attraverso la trasmissione dal genitore al figlio di un gene “mutato” (alterato). Ciascun figlio di un genitore affetto ha una possibilità su due (50%) di aver ereditato il gene che causa MH, ed è detto “a rischio”.

I primi segni evidenti di malattia possono essere irritabilità, depressione, disturbi dell’umore insieme ad un leggero disturbo della coordinazione motoria con lievi e sporadiche ipercinesie simili a scatti (corea). Rallentamento dei movimenti (bradicinesia) o contratture muscolari persisitenti (distonia) possono caratterizzare l’insorgenza della malattia contribuendo a varianti diverse a seconda dei casi . Altro sintomo comune è la disartria, che si manifesta come un’alterazione della capacita’ di articolare il linguaggio, spesso associata alla difficoltà di deglutizione

RISCHIO DI SPECIE… 3%